Aussteigen Tract : Polyglutamine Krankheit betrifft anderen Regionen Protein
Viele Gene, die für Proteine kodieren, die eine " Polyglutamin -Trakt " mehrere Glutamin Aminosäurereste in einer Reihe zu haben . Neun vererbte neurodegenerative Krankheiten, einschließlich Huntington-Krankheit und Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 ( SCA1 ) , mit Mutationen, die ungewöhnlich lange Polyglutamin Wege verursachen verbunden. Eine Theorie besagt, dass die Anhäufung von Proteinen mit extra Glutaminen Schäden und tötet Nervenzellen. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass Glutamin Trakt Expansion allein nicht ausreicht, um eine Krankheit verursachen.
Nun , neue Forschung von Cell Press in der 23. September Ausgabe der Zeitschrift Neuron veröffentlicht wurde, zeigt, dass die Initiierung und Progression der SCA1 unterscheiden sich von Zelltod und dass Änderungen außerhalb der Polyglutamin -Darm-Trakt von entscheidender Bedeutung für Krankheitsentstehung sind . Diese Erkenntnisse könnten helfen, zukünftige Therapiestrategien zur Behandlung von Polyglutamin Erkrankungen zu lenken.
SCA1 wird gedacht, um von einer erweiterten Polyglutamin -Darm-Trakt in einer Ataxin ( ATXN1 ) Protein, das zu Schäden und Verlust von Purkinje-Zellen im Kleinhirn führt verursacht werden. Außerdem Phosphorylierung einer Aminosäure Serin an Position 776 befinden ( Ser776 ) wird angenommen, entscheidend für die Pathogenese zu sein . Neuere Untersuchungen von Dr. Harry T. Orr von der University of Minnesota zeigten , dass das Ersetzen Ser776 mit einem Phospho- imitiert Asparaginsäurerest in ATXN1 mit einem normalen Polyglutamin Trakt schien biochemische Eigenschaften, die mit einem erweiterten ATXN1 Polyglutamin Trakt glich hervorzurufen.
Um die biologische Relevanz dieser früheren Beobachtung untersuchen , erstellt Dr. Orr Gruppe transgenen Mäusen , die verschiedene Versionen von ATXN1 in Kleinhirn Purkinje -Zellen exprimiert. " Wir haben festgestellt , dass eine einzelne Aminosäureänderung - eine, die imitiert Phosphorylierung an Rest 776 - . Wandelt Wildtyp-Protein in einer krankheitsverursachenden Proteins ist klar, dass die Phosphorylierung von entscheidender Bedeutung für diese Krankheit ", erklärt Dr. Orr . Die Forscher zeigten weiter , dass, obwohl die Aminosäuresubstitution verursacht die normale Version des Proteins , Krankheiten bei Kleinhirnneuronenzu induzieren, die Pathogenese nicht zum Zelltod voran .
Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe , dass Ser776 ist entscheidend für die Initiierung der neuronalen Dysfunktion , während eine erweiterte Polyglutamin Trakt wesentlich ist für die neuronale Tod. "Offensichtlich sind die beiden in dieser Einleitung verknüpft ist Voraussetzung der späteren Stadien . Unabhängig davon , eine Behandlung, bei der Initiierung , vielleicht S776 Phosphorylierung gezielte , wird wahrscheinlich einen großen Einfluss klinisch haben . Umgekehrt Behandlung nur den Zelltod Phase der Erkrankung ist unwahrscheinlich, um den neurologischen Status der Patienten zu verbessern ", schließt Dr. Orr .
Die Forscher schließen Lisa Duvick , University of Minnesota , Minneapolis, MN ; Justin Barnes, University of Minnesota , Minneapolis, MN ; Blake Ebner, University of Minnesota , Minneapolis, MN ; Smita Agrawal, Universität von Minnesota, Minneapolis, MN ; Michael Andresen, Universität von Minnesota, Minneapolis, MN ; Janghoo Lim, Howard Hughes Medical Institute , Baylor College of Medicine , Houston, TX ; Glenn J. Giesler , University of Minnesota , Minneapolis, MN ; Huda Y. Zoghbi , Howard Hughes Medical Institute , Baylor College of Medicine , Houston, TX ; und Harry T. Orr, University of Minnesota , Minneapolis, MN .
Quelle:
Cathleen Genova
Cell Press