Einblick in Rare Neurodegenerative Erkrankungen zur Verfügung gestellt von Novel Maus-Modell

Neue Forschung wirft Licht auf gemeinsamen pathogenen Mechanismen von gemeinsamen Huntington -Krankheit (HD) und die HD -ähnliche Erkrankungen. Die Studie, veröffentlicht von Cell Press in der 12. Mai 2011 , Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Neuron,verwendet ein neues transgenes Mausmodell für eine HD -ähnliche Erkrankung bis hin zu komplexen molekularen Vorgänge , die Krankheiten Pathologie fahren zu entwirren.

Huntington- Krankheit, wie 2 ( HDL2 ) ist eine seltene neurodegenerative Störung, die ähnlich HD ist . Allerdings haben HDL2 Patienten nicht die HD -verursachende Mutation: im Huntingtin -Gen ein wiederholendes CAG -Sequenz, die für die Aminosäure Glutamin. Diese Mutation resultiert in der Produktion einer Kette von Glutaminen genannt Polyglutamin (oder polyQ Trakt) im Huntingtin- Protein. Stattdessen wird HDL2 durch CTG / CAG in einer Region des Junctophilin -3 ( JPH3 ) -Gens verursacht wird.

"Sowohl HD und HDL2 Gehirne enthalten eine pathologisches Merkmal als" intranukleare Einschlüsse " (NIS) , die eine ähnliche , aber nicht identische Verteilungsmuster im Gehirn ", sagt Senior- Autor der Studie , Dr. X. William Yang, von der Semel Institut an der University of California, Los Angeles. " Die NIs in HD enthalten mutierten Huntingtin-Protein , aber diejenigen in HDL2 nicht . Daher sind die pathogenen Ursprünge NIs in HDL2 und die Mechanismen HDL2 Pathogenese zugrunde liegenden bleiben aufgedeckt werden. "

Um neue Einblicke in HDL2 , Dr. Yang und seine Kollegen an der UCLA , und Mitarbeiter von Dr. Russell Margolis an der Johns Hopkins Universität führten zu gewinnen, entwickelt eine Reihe von Bacterial Artificial Chromosome (BAC ) vermittelten transgenen Mausmodellen von HDL2 (BAC - HDL2 ) dass eine erweiterte CTG / CAG-Repeat im menschlichen JPH3 Gen sowie Steuer BAC -Mäuse mit einem nicht expandierten CTG / CAG-Repeat enthalten . BACs wurde gezeigt, dass für die Modellierung genetische Krankheiten zu sein , da sie eine Einführung von einem großen Stück menschlicher DNA, die das Krankheitsmutation in das Mausgenom , wodurch die genaue Expression des Krankheitsgens ähnlich der in den Patienten ermöglicht .

Die Forscher fanden heraus , dass die BAC - HDL2 Mäuse zeigten mehrere wichtige Eigenschaften in HDL2 Patienten gefunden , einschließlich altersabhängigen motorischen Defiziten , selektive Vorderhirn Atrophie und Gehirnregion - spezifische Verteilung von NIS . Molekulare Analysen zeigten, dass ein Roman -Promotor die Expression eines unerwarteten Abschnitt der DNA , die ein Protein kodiert polyQ . Wichtig ist, dass BAC - HDL2 , aber keine Kontrolle BAC -Mäuse , angesammelt polyQ haltigen NIs in einem Muster , die bemerkenswert ähnlich wie in HDL2 Patienten gesehen wurde .

Die Ergebnisse weisen auf überlappenden polyQ vermittelte pathogenen Mechanismen in HD und HDL2 . "Wir haben generiert und charakterisiert die ersten BAC transgenen Mausmodellen eines HD -ähnliche Erkrankung , HDL2 ", schließt Dr. Yang . "Unsere Analyse zeigt, dass Expression eines neuen erweiterten polyQ Protein könnte eine wichtige Rolle bei HDL2 Pathogenese zu spielen und bietet experimentelle Hinweise darauf, dass die HD und HDL2 können überlappende polyQ vermittelten Krankheitsmechanismen . Weitere Aufklärung dieser Mechanismen können therapeutische Ziele für beide Möglichkeiten Störungen. "

Quelle:
Elisabeth ( Lisa ) Lyons
Cell Press