Heat Shock Protein Hsp104 entwickelt werden , um toxische Clumps verlinkten Mit Neurodegenerative Erkrankungen beseitigen

Mehrere tödliche Gehirnstörungen , einschließlich Parkinson -Krankheit, werden durch die Fehlfaltung von spezifischen Proteinen in ungeordnete Klumpen und stabile , unlösliche Fibrillen Amyloid verbunden ist. Amyloidfibrillen sind schwer zu brechen aufgrund ihrer stabilen , geordneten Struktur . Zum Beispiel bildet ein -Synuclein Amyloidfibrillen , die Lewy-Körperchen in der Parkinson-Krankheit zu akkumulieren. Dagegen Proteinklumpen , die in Reaktion auf Umwelt akkumulieren Stress , Wie zum Beispiel Hitzeschock , besitzen eine weniger stabile , ungeordneten Architektur.

Hsp104 , ein Enzym aus Hefe , bricht beide Amyloidfibrillen und ungeordneten Klumpen . In der jüngsten Ausgabe von Cell , James Shorter, PhD , Assistant Professor für Biochemie und Biophysik , und Kollegen von der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, zeigen, dass Hsp104 schaltet Mechanismus gegen ungeordnete Klumpen aufzubrechen Amyloid . Zur stabilen amyloidartigen Strukturen benötigt Hsp104 allen sechs Untereinheiten , die beide zusammen eine Hexamer , um die Klumpen auseinander zu ziehen . Dagegen , für die amorphen, nicht -Amyloid Klumpen , Hsp104 nur erforderlich, eine der sechs Untereinheiten .

Unerwartet , verhält sich der bakteriellen Version des Hsp104 Enzym , genannt ClpB , unterschiedlich im Vergleich zu Hsp104 . Bakterielle ClpB nutzt alle sechs Untereinheiten aufzubrechen amorphen Klumpen und nicht brechen Amyloidfibrillen . Bakterien einfach ignorieren diese stabilere Strukturen , während Hefe Verwendung Hsp104 an Amyloidfibrillen für nützliche Zwecke zu nutzen.

" Eine Überraschung ist, dass Biochemiker dachten, dass Hsp104 und ClpB Hexamere auf die gleiche Weise bearbeitet ", sagt Erstautor und Doktorand im Labor Kürzere Morgan DeSantis . "Dies ist nicht der Fall. "

Hsp104 bricht die Proteinklumpen durch "Ziehen" einzelne Polypeptidketten durch einen Kanal , der die Hexamer- Formen in der Mitte , die Einstellung von mehr Untereinheiten , um den Job , wie gebraucht. Individuelle Polypeptide hervor auf der anderen Seite , wenn sie in aktiven Strukturen rückgefaltet werden . Bemerkenswert ist, brach Hsp104 up verschiedenen Amyloidfibrillen von Proteinen verbunden sind Alzheimer-Krankheit (tau und Ab42 ) , Morbus Parkinson ( α -Synuclein ) , Huntington -Krankheit ( Polyglutamin ) und sogar von Diabetes Typ II ( Amylin ) .

Die schlechte Nachricht ist , dass Tiere nicht ihre eigene Version von Hsp104 Hafen und sie scheinen nicht , um die Proteinmaschinerie so schnell brechen Amyloid- Klumpen haben . Aber Kürzere Aussicht dies als eine mögliche therapeutische Möglichkeit : "Wir wollen die Hsp104 vorübergehend als therapeutische Klumpen buster einführen und optimieren Hsp104 für jede Art von Krankheit Protein. " Er wird durch präklinische Hinweise, dass Hsp104 rettet Neurodegeneration durch α -Synuclein Fehlfaltung in einem Rattenmodell der Parkinson -Krankheit verursachte ermutigend . Sein Labor ist nun das Scannen Hefezellen für die nützlichsten Formen von Hsp104 suchen.