In zwei Tiermodellen gefunden Enzyme Inhibition Um gegen Huntington-Krankheit schützen

Behandlung mit einer neuen Mittels , das die Aktivität SIRT2 hemmt , einem Enzym, das in vielen wichtigen zellulären Funktionen reduziert neurologischen Schäden regelt , verlangsamt den Verlust der motorischen Funktion und verlängerte Überlebenszeit in zwei Tiermodellen von Huntington-Krankheit . Die Studie von Massachusetts General Hospital (MGH ) Forscher führte in der 27. Dezember Ausgabe erscheinen Cell Reportsund erhält vorab online Release .

"Ich glaube , dass die Wirksamkeit von Medikamenten gezeigt, in zwei verschiedenen genetischen Mausmodellen HD ist ziemlich einzigartig und sehr ermutigend ", sagt Aleksey Kazantsev , PhD, der Massgeneral Institut für Neurodegenerative Erkrankungen , Senior -Autor der Studie . "Das Ergebnis legt nahe, dass die Gestaltung stärker SIRT2 -Inhibitoren ist eine gültige Strategie für die Entwicklung von Medikamenten , um das Fortschreiten der HD , etwas, das noch nicht existiert zu verlangsamen. "

Frühere von Kazantsev Gruppe und andere zeigten , dass die Hemmung SIRT2 ( sirtuin -2 -Deacetylase ) gegen neuronale Schäden in zellulären und Tiermodellen von HD und Parkinson-Krankheit geschützt - die beide durch den Aufbau von abnormalen Proteinen im Gehirn gekennzeichnet - und anderer neurodegenerativen Erkrankungen . Die aktuelle Studie wurde entwickelt, um in zwei Mausmodellen der HD Einsatz einer neuen , Gehirn durchlässige SIRT2 -Hemmer genannt AK- 7 , die zuerst von Mitgliedern der MGH -Team identifizierte in 2011. Ein Modell namens R6 / 2 zu bewerten ist robust Progression gekennzeichnet und Schwere der neurologischen Symptome. Die andere , die so genannte 140 CAG Htt Knock- in ist genetisch näher an die menschliche Krankheit . In beiden Modellen enthält der mutierten Huntingtin -Gen erweiterten Wiederholungen des CAG -Nukleotid -Triplett , was zur Entwicklung von HD -ähnliche motorische Symptome und die gleiche Art von Gehirnschäden bei den verheerenden neurologische Erkrankung angesehen .

Tiere aus beiden Stämmen erhielt zwei täglichen Injektionen von AK- 7 in einem der drei Dosierungen - 10, 20 oder 30 mg / kg - beginnend im Alter von 4 Wochen und weiterhin für bis zu 14 Wochen . Unter den R6 / 2 Tiere, die mit AK- 7 behandelt beibehalten deutlich Motorik als getan unbehandelten Tieren und hatten weniger Schrumpfung von HD und kleinere Aggregate des mutierten Huntingtin-Protein Merkmal der Erkrankung betroffen Hirnstrukturen . Behandelten Tieren in diesem Modell, das in der Regel vorzeitig sterben , lebten 13 Prozent länger als unbehandelte R6 / 2 Mäusen.

Bei den Versuchen mit dem 140 CAG Htt Knock- in -Modell, behandelten Tiere gehalten Aktivitätsniveaus ähnlich denen von normalen Mäusen für mehrere Monate , während unbehandelte Mäuse zeigten einen raschen Rückgang der motorischen Aktivität . In diesem Modell , 14 Wochen nach der Behandlung verringert Huntingtin Aggregate in der am stärksten betroffenen Bereich des Gehirns, um mehr als 50 Prozent, im Vergleich zu unbehandelten Tieren aus dem gleichen Stamm .

" Die goldene Regel in der HD- Bereich zur Identifizierung von Verbindungen , die bei Patienten arbeiten konnten zeigt Wirksamkeit in einem robusten HD -Modell wie R6 / 2 und in der mehr genetisch genau menschliche Krankheit 140 CAG Htt Knock- in -Modell ", sagt Kazantsev ein Associate Professor für Neurologie an der Harvard Medical School. "Der nächste wesentliche und entscheidende Schritt wird die Prüfung zusätzliche , strukturell verschiedenen Inhibitoren SIRT2 in HD -Mäuse , und wir bereiten sich auf eine, die 10 -mal stärker als AK- 7 . Wenn und ist zu prüfen, wenn die Verbindung und andere zeigen auch Wirksamkeit , dass wird uns endgültigen Beweis für die therapeutische Potenzial von SIRT2 Hemmung für HD . "