Verringerung der Zahl von Ataxin - 1 kann die Antwort in Neurodegenerative Erkrankungen

In einigen neurodegenerativen Erkrankungen, und zwar in einem verheerenden vererbte Erkrankung genannt Spinozerebelläre Ataxie 1 ( SCA1 ) , die Antwort kann nicht sein " Alles-oder- nichts", sagte eine Zusammenarbeit von Forschern aus Baylor College of Medicine , der Jan und Dan Duncan neurologische Research Institute an der Texas -Kinderklinik und der University of Minnesota in einem Bericht, erscheint online in der Fachzeitschrift Natur. Das Problem kann mit nur ein wenig weniger gelöst werden.

"Wenn Sie die Ebenen von Ataxin -1 ( das Protein in SCA1 beteiligt ) nur um 20 Prozent zu verringern , können Sie viele Symptome der Krankheit zu reduzieren ", sagte Dr. Huda Zoghbi , Professor für Molekular- und Humangenetik und Pädiatrie an BCM und Direktor der Neurologischen Forschungsinstitut . Sie ist auch ein Howard Hughes Medical Institute Investigator .

Ihrem langjährigen Kollegen Dr. Harry Orr , Direktor der University of Minnesota -Institut für Translational Neuroscience , hallte dieses Gefühl : "Vielleicht , wenn man das Niveau des Proteins zu verringern, ist die Schwere der Erkrankung zu verringern. " In diesem Bericht , den Labors der Zoghbi , Dr. Juan Botas , auch von BCM und der Neurologischen Researcher Institut , Dr. Thomas Westbrook , Assistant Professor für Molekular- und Humangenetik an BCM und Orr identifiziert einen molekularen Signalweg in der Zelle (RAS / MAPK / MSK1 ) mit Komponenten, die leicht moduliert werden können , um die Pegel der fehlerhaften Ataxin -1 zu reduzieren, das Protein, das die Krankheit verursacht bei Patienten mit der Erkrankung .

Spinozerebelläre Ataxie 1 auftritt, wenn die Ataxin -1-Gen mutiert ist , mit drei Buchstaben des Alphabets wiederholende DNA viele, viele Male . Die abnorme Protein, das Ergebnis nicht korrekt falten und Hämorrhoiden up in der Zelle , schließlich töten sie . Wie bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen , kann der Prozess mehr als ein Jahrzehnt dauern . Eine Person, die in der Regel nicht die Symptome dieser Form der Ataxie zu entwickeln , bis er oder sie 30 Jahre alt oder älter ist . Der Mensch entwickelt Gangprobleme, verliert schließlich die Fähigkeit zu sprechen und Funktion und stirbt. Zoghbi und Orr zusammengetan , um das Gen mit der Erkrankung im Jahr 1993 ihre Arbeit an der Krankheit hat 20 Jahre überspannt assoziiert zu finden.

Völlig beseitigt das Protein nicht funktionieren würde. Mäusen, die das Gen fehlt, haben Probleme mit Lernen und Gedächtnis, die anzeigt, dass Ataxin -1 spielt eine Rolle bei dieser Tätigkeit . Verringerung der Mengen Ataxin -1 nicht die Krankheit zu heilen , aber es kann Einsetzen erheblich verzögern .

A Collaborative Innovation Award von der Howard Hughes Medical Institute aktiviert Zoghbi zusammen das Team, das für die Gene oder Gen -Weg , die manipuliert werden können, um in weniger Ataxin -1 Ergebnisanzeige könnte zu setzen .

"Harry und ich hatten die Krankheit untersucht und wir hatten Tiermodellen . Botas , Professor für Molekular- und Humangenetik an BCM , hatte eine Fruchtfliege Modell und Dr. Westbrook hatte eine schöne Technologie, die es uns ermöglicht, Ataxin -1-Spiegel zu überwachen. "

Sie begannen mit einem Bildschirm für die Gene, die die Ebenen von Ataxin -1 in der Zelle produziert beeinflussen könnten , sagte Dr. Ismail Al- Ramahi , Postdoc im Labor von Botas . Dr. Jeehye Park, ein Postdoktorand in Zoghbi Labor , und Al- Ramahi co- ersten Autoren des Berichts . Park und ihre Kollegen durchgeführt, den Bildschirm in menschlichen Zelllinien und Al- Ramahi und seine Kollegen durchgeführt, den Bildschirm in Fruchtfliegen ( Drosophila melanogaster) .

Der Bildschirm in menschlichen Zellen auf Enzymformen genannte Kinasen fokussiert , weil sie anfällig für die Auswirkungen von Medikamenten. Mit einer speziellen Technik namens RNA-Silencing , gezielte sie sich bekannten humanen Kinase . Gleichzeitig , Botas und Al- Ramahi abgeschirmt Kinase- Genen bei Fruchtfliegen mit einer Form von SCA1 . Wenn die beiden verglichenen Ergebnisse Laboratorien , fanden sie 10 Genen ist gemeinsam, dass beim gehemmt könnten die Niveaus von Ataxin - 1 sowie die Toxizität ebenso reduziert . Die Gene wurden Teil des RAS / MAPK / mski Signalkaskade innerhalb der Zelle.

Dann konzentriert sich die Forscher auf ein Protein in diesem Stoffwechselweg genannt MSK1 und fanden, daß , wenn seine Werte wurden in Mäusen, LabormodelleSCA1 , die Pegel der Ataxin -1 gesunken war verringert und die Tiere verbessert. Das war das letzte Experiment, dass die Verringerung des Niveaus des Proteins konnten Daube weg von der Krankheit erwiesen.

" Wir wollen für mehr Wege zu suchen ", sagte Zoghbi . Wenn sie mehr Wege zu finden, können sie in der Lage , um die Toxizität zu reduzieren. " Wenn Sie einen Schmerz und Sie die ganze Zeit zu nehmen Acetaminophen , haben Sie ein Risiko der Toxizität . Und falls Sie nahm ein Nicht-steroidale Entzündungs ​​die ganze Zeit , würden Sie einen anderen Toxizität. Wenn Sie zwischen ihnen wechseln , gibt es weniger Toxizität. Wenn wir schlagen nur einen Weg mit einem großen Hemmung , riskieren wir eine Toxizität. Wenn wir zwei oder drei Wege und treffen einander nur wenig , der Rest des Körpers sollte nicht verletzt werden. Jeder kleine Erfolg sollte uns helfen, zu reduzieren Ataxin -1 durch eine beachtliche Menge . "

"Ich denke, was Roman über dieses Papiers ist die Integration des Bildschirms in Zellen, die in Huda Labor durchgeführt wurde , und der Bildschirm in Fruchtfliegen in unserem Labor durchgeführt, um für die Ziele für die Gene , über die wir vor der Zeit wusste nichts zu suchen ", sagte Botas .

Während die Feststellung in Spinozerebelläre Ataxie 1 ist aufregend , ist die mögliche Anwendung in anderen Krankheiten noch provokant.

"Jetzt, da wir wissen, dass es funktioniert mit Ataxin -1 , können wir viele Proteine, deren Ebenen fahren Neurodegeneration bei sporadischen und vererbten Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson , Huntington und anderen neurologischen Erkrankungen überdenken ", sagte Zoghbi . "Das ist eine Pilotstudie und die Ergebnisse davon sind ebenso wichtig wie ein neuer Weg in neurodegenerative Krankheitsforschung . "

"Das sind Krankheiten, die eine lange Zeit für die Entwicklung nehmen", sagte Park . "Die meisten Alzheimer nach dem Alter von 85 Jahren tritt Wenn wir es bis zum Alter von 95, die sehr hilfreich sein könnte verlangsamt . "

"Das wird uns immer ganz in der Nähe , nicht nur für SCA1 , aber ich denke , es wird ein Wegweiser für die Arbeit auf eine Menge von anderen neurodegenerativen Erkrankungen ", sagte Orr . "Es macht uns ein schönes Forschungsstrategie , um zu diesem Ziel zu erreichen . "