Erkenntnisse aus postmortalen Untersuchungen der Gehirne von Krankheit (HD) Huntington-Patienten zeigen, dass Transkriptions Dysregulation kann ein früher Schritt in der Pathogenese von HD sein , bevor Symptome auftreten . Andere Studien berichten Transkriptions Veränderungen im Gehirn von einigen Mausmodellen der HD . Eine neue Studie hat TranskriptionsänderungenMaus Striatum , die mit fortschrittlichen Motor und psychiatrischen Defizite und , am wichtigsten , Berichte zum ersten Mal , dass ein Antisense- Oligonukleotid ( ASO ) kann therapeutisch sowohl richtige striatalen Transkriptions Abnormalitäten verwendet werden, und verbessert Motor und Korrelat gefunden Verhaltensstörungen. Der Artikel ist in der aktuellen Ausgabe des Journal of Huntington-Krankheit veröffentlicht .
"Down Regulation der Expression von Schlüsselmolekülen auf mRNA-Ebene könnte auch eine der zugrunde liegenden Mechanismen, die zu neuronalen Funktionsstörungen in HD ", sagt Lisa M. Stanek , PhD, von Genzyme Corporation Rare Disease Einheit , Framingham, MA . " Die hier vorgestellten Daten liefern starke Beweise dafür , dass Transkriptions Korrektur hat ein großes Potenzial als neuartige therapeutische Biomarker für HD . "
Huntington -Krankheit (HD) ist eine vererbte progressive neurologische Erkrankung , für die es derzeit keine Heilung. Es wird durch eine dominante Mutation in dem HD -Gen , die zur Expression von mutierten Huntingtin ( HTT ) Protein verursacht . Die Expression von mutierten HTT verursacht subtile Veränderungen in der Zellfunktionen , was schließlich zu , unkontrollierbaren Bewegungen , progressive psychiatrischen Schwierigkeiten , und der Verlust der geistigen Fähigkeiten .
Die vorliegende Studie konzentriert sich auf das, was in den frühen Krankheitsprozess geschieht , bevor Symptome oder sogar neuropathologischen Veränderungen sind offensichtlich. Die Autoren glauben, dass mutierte HTT möglicherweise normalen Transkriptionsprozessebei empfindlichen Neuronen stören . In der Genetik bezieht Transkription auf den Prozess , durch den die genetische Information von der DNA zu RNA kopiert wurde, was in der Bildung eines spezifischen Proteins .
Die Forscher nutzten die YAC 128 HD -Maus -Modell, das viele der pathologischen Kennzeichen der menschlichen HD nachahmt. Dazu gehören altersbedingten Verlust der Gehirnmasse und eine regional unterschiedliche Muster der Mutante HTT Akkumulation.
Sie fanden heraus, dass die Niveaus von mehreren Striatum mRNAs ( DARPP -32, DIR , D2R , Enk und CB1) schrittweise nahm mit dem Alter in den YAC128 Mäusen, aber keine altersbedingten Veränderungen wurden bei den Kontrollen zu sehen . Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen wurden bei 9 und 12 Monaten gefunden. " Transkriptions Dysregulation im YAC128 HD Maus scheint nicht, ein Phänomen der beschleunigten Alterung , aber wahrscheinlich der Krankheit Prozess sein ", so Dr. Stanek .
Die Ermittler konzentrierten sich auf , ob ein ASO gerichtet gegen mutierte HTT mRNA könnte eine wirksame therapeutische Strategie sein. ASO oder Kochsalzlösung wurde direkt in das ZNS über einen intraventrikulären Kanüle für zwei Wochen unter Verwendung einer osmotischen Minipumpe verabreicht. Nach einer zweiwöchigen Erholung wurden die Mäuse auf einer Beschleunigungs Rotarod Gerät getestet, um ihre motorischen Koordination und motorische Lernen , zu messen und dann auf die Porsolt Schwimmtest , der verwendet wird , um zu bewerten Depression bei Nagern . Zwei bis vier Monate nach der ASO Behandlung begann , ASO behandelt YAC128 Mäuse weiterhin auf dem gleichen Niveau wie Kochsalzlösung behandelten Wildtyp-Kontrollen durchzuführen , während bei gleichaltrigen Salzlösung behandelten Mäusen YAC128 deutlich schlechter . Mit anderen Worten verhindert die ASO Behandlung einen Rückgang der motorischen Koordination . Ebenso verringert die ASO Behandlung das Auftreten von depressiven Verhalten , wie Immobilität im Schwimmtest gemessen , in diesen HD- mutierten Mäusen .
Wenn die Maus Gehirn analysiert wurden, zeigten die ASO - behandelten Mäusen YAC128 eine 30% ige Reduktion Mutante HTT -mRNA-Spiegel und signifikante Reduktion der Mutante HTT Protein-Ebene vier Monate nach Beginn der Behandlung ASO . Somit zeigte die Studie eine Korrelation zwischen der Korrektur der Transkriptions Anomalien und Funktionsverbesserung .
Weitere Experimente konzentrierten sich auf die Wirkung von ASO Behandlung auf spezifische striatalen angereicherte Transkripte in sechs Monate alten YAC128 und Kontrollmäusen . Diese Ergebnisse zeigten, dass " abnehm Mutante HTT Ausdruck mit einem ASO gerichtet spezifisch gegen menschlichen mutierten HTT in YAC 128 Mäusen deutlich korrigiert die Transkriptionsprofile von DARPP32 , Enkephalin und CB1 . D1 und D2 -Rezeptor- Ebenen zeigte auch einen Trend zur Verbesserung folgende ASO Behandlung" sagt Dr. Stanek .
Die Autoren schlagen vor , dass die Überwachung Transkriptions Veränderungen könnten als ein mächtiges Werkzeug für Kliniker , um HD- Progression und Behandlung folgen dienen . Da die Entnahme von Proben aus menschlichem Gehirn nicht möglich ist, alternative Maßnahmen , wie zum Beispiel Änderungen im Inhalt der mRNA oder Proteinen in den peripheren Geweben oder Visualisierung dysregulierten Rezeptoren im Gehirn mit Hilfe modernster bildgebender Verfahren kann so nützlich Transkriptions Biomarker entwickelt werden.