Proteine sind die Arbeitstiere der Zelle , und ihre korrekt gefalteten dreidimensionalen Strukturen sind wichtig für zelluläre Funktionen . Falsch gefaltete Strukturen oft nicht, diese lebenswichtigen Arbeit richtig durchführen , was zu Zell Stress neurodegenerativen Störungen, wie Alzheimer, Parkinson und Huntington -Krankheit .
Im Vergleich zu den Geheimnissen der Alzheimer oder Parkinson -Krankheit, Huntington-Krankheit ist eine scheinbar einfache Täter : eine Erweiterung in der Polyglutamin ( polyQ ) Trakt eines Proteins namens " Huntingtin " ( Htt ) . Diese Ausdehnung bewirkt polyQ HTT Proteinfehlfaltung, die eine Kaskade von Ereignissen auslöst, - einschließlich Aggregation HTT Protein in sehr stabil, fibrillärem Amyloid Spezies und schließlich Zelltod .
"Trotz der Einfachheit der Fehlfaltung beteiligt sind , verstehen wir sehr wenig darüber, warum Htt - ein wesentliches Protein ubiquitär in allen menschlichen Gewebe exprimiert wird - wird so giftig, wenn sie falsch gefaltet ", sagte Koning Shen , eine Studentin , die im Frydman Lab an der Stanford University.
Shen beschrieben multipronged Bemühungen ihres Teams zu einem besseren Verständnis der Beziehung zwischen Proteinfehlfaltung, Aggregation und Zelltoxizität auf der 58. Annual Biophysical Society Meeting in San Francisco , Kalifornien zu gewinnen.
Die Ursache der Neuronentoxizität bei Huntington -Krankheit ist unbekannt. Bis vor kurzem war allgemeiner Konsens fibrillären Aggregaten mit Pathogenese in Huntington -Krankheit. Neuere Studien weisen jedoch auf transiente , Zwischenspezies als " Oligomere ", die während des Aggregationsprozesses auftreten , da die wichtigsten Akteure in Neurotoxizität , anstatt die fibrilläre Aggregate.
" Die Ermittlung der toxischen Täter bei der Erläuterung der Pathogenese der nicht nur die Huntington-Krankheit , aber vielleicht Alzheimer und Parkinson sowie ", erklärte Shen .
Shen und seine Kollegen hoffen auch, um herauszufinden, welche molekularen Faktoren beitragen oder zu verbessern Htt Toxizität kann . Eine erweiterte polyQ Region ist die molekulare Signatur von Htt -Aggregation , aber flankierenden Regionen der polyQ Trakt kann auch die Aggregation Weg zu ändern.
" Ein molekulares Chaperon genannt ' TRiC ' kann die Huntington-Krankheit Pathogenese unterdrücken , indem es an einer der polyQ - flankierenden Regionen . Diese flankierenden Regionen dienen als Werkzeug, um die Htt -Aggregation Weg zu untersuchen , um zu erfahren, wie Htt Bildung giftiger Gesamt Arten und wie die Zelle entwickelt Werkzeuge, um sie zu stoppen ", sagte Shen . "Ändern der flankierenden Regionen des polyQ Trakt konnte bemerkenswert beeinflussen sowohl die Aggregation und Toxizität des Huntingtin -Protein. "
Deletionen oder Mutationen in diesen Regionen können entweder verstärken oder vermindern Aggregation - trotz gleicher polyQ Länge . Und Shen wies darauf hin , " fibrillären Aggregation und Toxizität nicht Hand in Hand unter diesen flankierenden Mutanten zu gehen. Dieser Befund legt nahe , dass es möglicherweise toxische Zwischenstufe durch die polyQ Region manifestiert , die durch moduliert werden kann die polyQ -flankierenden Regionen. "
Da diese flankierenden Region Modulationen sind unabhängig von polyQ Länge , wird die Fähigkeit, diese Regionen für kleines Molekül oder Peptid-Therapeutika Liefer verwenden leistungsfähig für die Huntington-Krankheit Patienten, die bereits zum Ausdruck haben polyQ - ausgebaut Htt viele Jahre ihres Lebens .
"Durch die Manipulation dieser flankierenden Regionen , können wir in der Lage, unmittelbar auf die Aggregation Weg in Krankheit Huntington-Patienten ", sagte Shen . "Weil TRiC Bindung an eine polyQ flankierende Region unterdrückt Pathogenese, die Interaktion zwischen TRiC und Htt zeigt ein großes Potenzial für Therapeutika -Entwicklung. "
Neuere Arbeiten haben die Fähigkeit einer Domäne TRiC , genannt " Apical1 " zu TRiC ähnliche Effekte zu unterdrücken Htt Pathogenese aufweisen hervorgehoben. " Dieses kleine Domäne leichter in Peptid-Therapeutika angepasst und Krankheit Huntington-Patienten verabreicht werden. Wenn mit einem Verständnis für die Toxizität dieser fehlgefalteten Proteinen entwickelt , kann diese neue Generation von Therapeutika innerhalb der nächsten 5 bis 10 Jahre hervorgehen , " Shen merkt .