HIV Bekämpfung Enzyms zweischneidiges Schwert bald umhüllt sein

Johns Hopkins Biochemikern haben herausgefunden, was benötigt wird, um zu aktivieren und aufrechtzuerhalten , das Virus Bekämpfung Aktivität eines Enzyms in CD4 T-Zellen gefunden , die humanen Immunzellen von infizierten HIV . Die Entdeckung könnte eine wirksamere Strategie zur Verhinderung der Ausbreitung von HIV im Körper mit Medikamenten, die dieses Enzym zu starten , sagen sie. Eine Zusammenfassung ihrer Arbeit wurde online in der Zeitschrift Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften .

" Derzeitige antiretrovirale Medikamente Ziel der HIV -Proteine ​​", sagt James Stivers , Ph.D. , Professor für Pharmakologie und molekulare Wissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine, " aber diese Proteine ​​werden bewegliche Ziele , weil sie oft durch Mutationen verändert . SAMHD1 , ein menschliches Protein , spielt eine wichtige Rolle in der HIV Verwüstung des Immunsystems und wird selten mutiert , so dass wir hoffen , dass es ein besseres Ziel für Therapien sein. "

Die Studien wurden inspiriert Stivers erklärt , durch die Tatsache, dass, wenn ein HIV -Virus infiziert, eine neue CD4-Zellen , dessen genetische Information in die Zelle als zwei Stränge von RNA , die Molekular Vetter DNA injiziert es . Um die Zelle zu entführen , muss der Virus-RNA in einem DNA-Strang , der dann einfügen können sich in das Genom der Wirtszelle umgewandelt werden. Dort werden die viralen Gene eingeschaltet werden , und die Zelle wird unwissentlich beginnen, virale Proteine ​​.

Nichts davon kann jedoch vorkommen, wenn die Nukleotid- Bausteine ​​der DNA wurden aus der Zelle entleert. ( Nukleotide sind in vier Sorten : . Die a , t, C und G des genetischen Codes ) Stivers wusste, dass abbau Nukleotide , indem Sie sie in Stücke , die schnell in die Zelle verlassen, ist gerade die Aufgabe des SAMHD1 , ein Protein, das kürzlich beim Menschen entdeckt aber angenommen, dass zunächst in Bakterien als Verteidigung gegen Viren entwickelt haben. Da Nukleotide erforderlich sind, um Kopien der DNA einer Zelle zu erzeugen, bevor sie unterteilen kann , wird SAMHD1 Aktivitäten sorgfältig geregelt , so daß es nur dann aktiv, wenn die Zelle im Ruhezustand und nicht teilt ist .


Vier identische Untereinheiten bilden das antivirale SAMHD1 Enzym . Jede Untereinheit ist ein Molekül GTP an seinem A1 Website und ein A, T, C oder G Nukleotid an seinem A2 Stelle binden , bevor das Enzym Festlegung zusätzlicher A, T, C und G Nukleotide an seinem S -Sites zu brechen.
Bildnachweis: Stivers Lab , Johns Hopkins Medicine

In jüngster Zeit haben Wissenschaftler festgestellt, dass SAMHD1 Aktivitäten ist ein zweischneidiges Schwert . Seine Erschöpfung der Nukleotide verlässt HIV der Lage, nur ein paar unvollständige DNA-Stücke , die großen Schaden anrichten , um ihren Wirt durch die Stimulierung einer Entzündungsreaktion , was in der Nähe CD4 -T-Zellen in den Selbstmord . Als Hauptstütze des Immunsystems , den Absturz CD4-T- Zellzahlen lassen HIV-positiven Individuen fast wehrlos gegen Viren und Bakterien, die für die Invasion versuchen , führende Forscher zu der Annahme, dass die Patienten besser dran ohne SAMHD1 sein . Diese Annahme wird durch die Tatsache , dass eine bestimmte Version des HIV bringt seine eigenen SAMHD1 Inhibitor in die Zelle , und Patienten mit dieser Version viel besser infiziert verstärkt.

In dem Bemühen, SAMHD1 besser zu verstehen und vielleicht lernen, es zu blockieren , verwendet Stivers ' Team biochemische Tests , zu lernen , was notwendig ist , um es einzuschalten und halten Sie sie funktioniert. Es war bereits bekannt , dass aktive SAMHD1 besteht aus vier identischen Einheiten, die als Ganzes zusammenarbeiten. Jede Einheit trägt drei Bindungstaschen : eine für die A, T, C oder G-Nucleotid , das abgebaut und zwei für Aktivator Moleküle bekommt , einem anderen A, T, C oder G-Nucleotid und einem Molekül von Guanin -Triphosphat ( GTP) .

Das Team fand heraus , dass die Bindung von GTP an einzelnen Einheiten fördert paar ihr Kommen zusammen . Wenn zwei Nukleotide an ein Paar von Einheiten zu binden, ist das Paar dann in der Lage, mit einem anderen Paar , das vierteilige aktives Enzym bilden verbinden. Das heißt , so Stivers , dass die Nukleotide sind nicht nur auf die durch das Enzym wirkte , sondern auch notwendig, zusammen zu kommen .

Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese Doppelrolle ermöglicht Nukleotide zu Feinabstimmung SAMHD1 Aktivitäten . Während die meisten Enzyme aktiv bleiben nur so lange wie die Aktivatoren sind verpflichtet , fand Stivers ' Gruppe , dass SAMHD1 bleibt für etwa einen halben Tag nach seiner aktiven Aktivatoren sind abgefallen, so dass das Enzym , um zelluläre Nukleotide zu wirklich niedrigen Niveau , die es fast unmöglich machen, bekommen HIV , Zellen zu infizieren .

" Die Persistenz aktiviert SAMHD1 lange nach wesentlichen Aktiva abgefallen ermöglicht es, weiterhin zu brechen Nukleotide , auch nach Beendigung ihrer Spiegel zu niedrig , um das Enzym zu aktivieren ", sagt Stivers . " Das ist, wie SAMHD1 können die Nukleotid- Niveaus so niedrig, dass Viren vereitelt werden kommen."

Die Forscher sagen, dass, während die Hemmung SAMHD1 würden Patienten ohne Instrument zur Bekämpfung von Viren zu verlassen , kann es die Tötung der Immunzellen notwendig zur Bekämpfung von HIV zu verhindern. "Jetzt, da wir verstehen, wie die Aktivierung von SAMHD1 funktioniert , haben wir ein kleines Molekül, das seine Montage -Untereinheit hemmt entwickelt . Dies ist ein schöner Ausgangspunkt für weitere Inhibitor -Design ", sagt Stivers .