Die Menschen fürchten Krankheiten wie Ebola , Marburg, Lassa Fieber . Tollwut und HIV Aus gutem Grund ; sie haben eine hohe Sterblichkeit und wenige , wenn überhaupt, mögliche Behandlungen . Nicht weniger als 90 Prozent der Menschen , die im Auftrag Ebola, zum Beispiel sterben der Krankheit.
Angesichts dieser klaffenden Bedarf an Therapien , Forscher an der University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine zusammen mit Kollegen auf der Identifizierung und Entwicklung Verbindungen, die eine Virus die Fähigkeit zur Verbreitung der Infektion zu reduzieren konnte konzentrieren. In zwei Studien im Journal of Virology veröffentlicht , haben die Forscher verschiedene prototypische Verbindungen mit dem Potenzial , eines Tages dienen als Breitspektrum antiviralen Medikamenten identifiziert.
Ronald N. Harty , Associate Professor für Mikrobiologie an der Penn Vet und leitende Autor auf beiden Studien arbeitete mit Penn Vet ist Jianhong Lu, Ziying Han, Yuliang Liu, Liu Wenbo , Gordon Ruthel und Bruce D. Freedman und zwei US Army Medical Research Institute von Infektionskrankheiten Wissenschaftler , Michael S. Lee und Mark A. Olson, auf beiden Studien . Auf der zweiten Papier wurde das Team erweitert, um Benjamin Davis und Matthias J. Schnell von der Thomas Jefferson University und Jay E. Wrobel und Allen B. Reitz von Fox Chase Chemical Diversity Center gehört .
Viren, die nicht auf eigene Faust zu reproduzieren , zu entführen Wirtszellproteine und Maschinen , um zu replizieren. Nach tun , viele Viren verlassen die Zelle in einem Prozess namens " angehenden " , um andere Zellen zu infizieren und zu verbreiten .
" Was geschieht, ist das Virus tatsächlich fällt oder rekrutiert verschiedenen Wirtsproteine und Wirtsfunktionen und macht die Verwendung dieser Proteine , um effizient aus der Zelle zu erhalten, " Harty gesagt.
In den beiden neuen Papiere, Harty und Kollegen konzentrierte sich auf diesen Schritt in der angehenden Prozess , versuchen, sie zu blockieren und die Infektion zu reduzieren auf ein Niveau einer Person Immunsystem in der Lage wäre , um leichter kontrollieren .
In der ersten Arbeit 1 Untersuchten die Wissenschaftler die Wechselwirkung zwischen der viralen Proteinsequenz als PTAP bekannt, die in Proteine, die eine wichtige Rolle bei der Knospung Ebola und HIV spielen vorhanden ist, und dem menschlichen Protein Tsg101 . Dieses Zusammenspiel ist wichtig für das Virus zu befreien von der Plasmamembran der Wirtszelle und weiterhin infizieren andere Zellen . Wenn diese Wechselwirkung blockiert wird , werden viele der Viren gebunden an die Zellmembran zu bleiben, nicht in der Lage , die Infektion zu bewahren .
Obwohl die Viren untersucht sind zu gefährlich, in der Penn Vet Labor manipulieren , war Harty Team dennoch in der Lage , um die Wechselwirkungen zwischen Wirt und virale Proteine indem man sogenannte Virus-ähnliche Partikel oder VLPs bekannt zu untersuchen, mit dem Virus " hergestellt Matrixprotein , von denen PTAP ein Teil ist.
" Wenn Sie nur das Matrixprotein zu nehmen , kann es durch Selbstorganisation und Knospe von Zellen auf eigene als VLP " Harty sagte . "Weil das Teilchen nur aus dem Matrixprotein und kein genetisches Material zusammengesetzt , es ist nicht ansteckend. Es ist eine nette Assay , die in unserem Labor verwenden können, um mehr über die angehenden Prozess zu lernen."
Unter Verwendung dieses Tests gescreent Harty Team eine Bibliothek von verschiedenen kleinen Molekülen zu einigen , die die Interaktion zwischen PTAP und Tsg101 blockieren würde. Sie fanden heraus, ein vielversprechender Kandidat genannt Verbindung 0013 .
Testen der Wirksamkeit des Moleküls in der VLP -Assay , fanden sie , dass es reduziert die Fähigkeit des Virus , von menschlichen Zellen in Kultur Knospe weg um mehr als 90 Prozent und ähnlich effektiv gegen Proteine in Ebola und HIV gefunden.
Als endgültige Bestätigung des Potentials der Verbindung , einen Virus an der Ausbreitung zu stoppen, testeten sie gegen eine tatsächliche Virus : die nicht-pathogenen Impfstamm des Junin -Virus. Die pathogenen Stamm von Junin -Virus verursacht argentinischen hämorrhagisches Fieber und wird als möglicher Bioterrorismus Agenten. Die Forscher fanden heraus , dass es deutlich verringert die virale Vermehrung in einer Dosis-abhängige Weise .
Das zweite Papier 2 verwendet eine analoge Strategie zu versuchen, ein anderes virales - Wirt-Interaktion , diesmal Prüfung der viralen Proteinsequenz genannt PPxY , die in den Matrixproteinen Marburg, Ebola und Tollwutviren und vielen anderen gefährlichen Krankheitserregern zu finden ist blockiert . PPxY Wechselwirkung mit einem Enzym in menschlichen Zellen genannt Nedd4 während Knospung .
Auch nach dem Screening viele kleine Moleküle zu sehen, welche die PPxY - Nedd4 Interaktion besten hemmen würde , fand das Team zwei starke Kandidatenmolekülen . Weitere Tests zeigten , dass sie wirksam hemmen Knospung Tollwutvirus , Marburg -VLPs und andere PPxY haltigen Viren, wahrscheinlich Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer Infektion außer Kontrolle gerät .
" Durch die Verlangsamung Virus Knospen, können wir einen Menschen Immunsystem eine Chance zur Entwicklung einer robusten und eine schützende Immunantwort zu ermöglichen, " sagte Harty .
Auf der Suche nach Medikamenten, die Wechselwirkung zwischen einem Virus und Wirt zielen , wie diese Proteine in angeh beteiligt , reduziert die Wahrscheinlichkeit , dass ein Virus würde mutieren , um Widerstand zu entwickeln , was ein Vorteil dieser Strategie ist , wobei Harty .
"Wenn sie das täten, würde das Virus seine eigene Fähigkeit, die Zell- zu verlassen und sich ausbreitende Infektion werden Kompromisse ", betonte er .
Dieser Fokus auf der Host-Seite kommt auch mit einer potentiellen Nachteil , der Möglichkeit, dass ein Medikament, könnte die normale Funktion des Proteins beeinträchtigen. Eine weitere Verfeinerung der Medikamente könnte diese Möglichkeit zu reduzieren, aber , wenn es um schwere Krankheiten wie Ebola und Argentinien-hämorrhagische Fieber, würde der Nutzen der Behandlung einer sonst tödlichen Zustand möglichen Nebenwirkungen überwiegen.
Diese Medikamente können auch in einem Cocktail mit zusätzlichen Verbindungen, die anderen Stufen der Lebenszyklus Virus blockieren , ihre Macht weiter verstärkt angeboten werden. Die nächsten Schritte für diese potenziellen antiviralen Medikamenten wird es sein, sie in Tiermodellen testen.
" Der Hauptgrund, wir freuen uns , dass , wenn wir mit etwas, das wirksam ist kommen , könnte es ein sehr breites Spektrum Anziehungskraft haben ", sagte Harty . "Das würde uns eine gute Möglichkeit , um die militärischen , Regierungsangestellte oder Ersthelfer aus diesen sehr gefährlichen Krankheiten zu schützen. "