Wissenschaftler am Scripps Research Institute ( TSRI ) haben beschrieben, wie eine einzige Familie von Antikörpern , die weitgehend neutralisiert verschiedene Stämme von HIV bemerkenswert vielfältigen Strukturen entwickelt, um eine verwundbare Stelle auf dem Virus anzugreifen. Die Ergebnisse liefern Anhaltspunkte für die Ausgestaltung eines zukünftigen HIV-Impfstoff .
" In gewisser Weise dieser Antikörper Familie nimmt mehr als ein Schuss auf das Tor , um divergierende Formen von HIV betroffen ", sagte Ian A. Wilson , der Hansen Professor für Strukturbiologie , Vorsitzender der Abteilung für Integrative Strukturbiologie und Computational Biology und Mitglied der Skaggs -Institut für chemische Biologie an TSRI .
"Die Ergebnisse geben uns neue Möglichkeiten für die Impfstoff-Design ", fügte TSRI Professor Dennis R. Burton , der die Internationale lenkt AIDS Vaccine Initiative ( IAVI) neutralisierende Antikörper -Konsortium und die National Institutes of Health finanzierte Zentrum für HIV / AIDS Vaccine Immunology und Immunogen Entdeckung ( CHAVI - ID) an TSRI .
Die neue Forschung , in der Zeitschrift Cell berichtet, ist Teil einer breit angelegten Bewegung für " Retro-Design " ein wirksamer HIV-Impfstoff , basierend auf einem Verständnis von seltenen , natürlichen Antikörpern , die effektiv getroffen HIV am stärksten gefährdeten Stätten.
Lockvögel auf das Immunsystem
Traditionelle viralen Impfstoff-Design , die Hunderte von Jahren zurückgeht , verwendet abgeschwächte oder inaktivierte Viruspartikel oder große virale Untereinheiten , die langfristige Immunschutz hervorrufen . Aber HIV, wie einige andere Viren, vereitelt diesen Ansatz. Es schützt ihre gefährdeten Standorten mit einer Oberflächen-Hüllprotein ( Env ) , die schnell aus dem Stamm mutieren können, um mit kovalent verknüpften Zuckermolekülen ( Glykane ) , die schwer auf Antikörper zu greifen sind belasten und Mäntel seiner Oberfläche.
Forscher haben herausgefunden , wenn auch , dass in einigen HIV-infizierte Menschen , das Immunsystem hat schließlich glycan Schild des Virus eindringen kann. Es beginnt mit der Produktion von Antikörpern, die mindestens greifen kann oder Sperrung am stärksten gefährdeten Stätten des Virus - Websites, die nicht viel von Stamm ändern sich anstrengen , weil sie in entscheidenden Funktionen wie Docking- oder Verschmelzung mit Wirtszellen beteiligt sind.
Diese seltenen " breit neutralisierenden " Antikörper werden in der Regel nicht in den Körper in ausreichend hohen Stückzahlen produziert bereits infizierten Menschen zu helfen. Aber viele Forscher sind nun überzeugt, dass diese Antikörper sind der Schlüssel zu einer erfolgreichen präventiven Impfstoff. Tatsächlich Burtons Labor und Mitarbeiter berichteten kürzlich, dass Infusionen eines solchen Antikörpers , PGT121 , geschützten Affen von Neuinfektionen mit HIV Affen und auch dramatisch gesenkt Virusniveaus in bereits infizierten Affen.
Zurückverfolgen des Immunsystems Schritte
Die große Herausforderung bleibt der " Retro-Design " : unter Informationen über Antikörper wie PGT121 und benutzen, um das Haupt Impfstoff Zutat zu entwerfen - das Immunogen Molekül - , die ein hohes Maß an denselben Antikörper in Menschen auslösen können . (Aktiv -Impfung zu entlocken eine langfristige Schutzreaktion ist weit mehr möglich als öffentliche Gesundheitsstrategie als Infusionen von Antikörpern teuer wäre . )
Die neue Studie unterstreicht die Komplexität dieser Herausforderung. Für die Forschung, zusammengetan, Burton und Wilsons Labors bis zu einen Antikörper namens PGT124 , eine vor kurzem entdeckte Mitglied des PGT121 Familie charakterisieren.
Solche Familien sind die Produkte einer starken Vielfalt erstreckenden Prozess der Immunantwort genannte Affinitätsreifung . Die B-Zellen des Immunsystems ein Standardrepertoire Millionen " Keimbahn " Antikörper selbst in Abwesenheit einer Infektion. Aber wenn eine dieser B -Zellen einen Anpassungszieltrifft (wie beispielsweise eine bestimmte Form für ein Virus) und antwortet , indem er aktiviert und Replizieren schnell seinen Antikörper kodierende Gene zu mutieren leicht bei jeder Zellteilung . Eine Familie von nicht ganz identisch sind B -Zellen und die entsprechenden Antikörper erzeugt, die möglicherweise betroffen kann dasselbe Ziel stärker und genauer - auch in unterschiedlicher Weise, hoffentlich Blockieren der Fähigkeit eines Virus, mit Mutationen von selbst entweichen .
Niemand hat die Keimbahn- Antikörper, der in den PGT121 Familie entwickelt identifiziert. Doch durch das Studium ihrer Nachkommen , Wissenschaftler folgern, dass die ursprünglichen Antikörpers breiten Funktionen - und Strukturen könnte ein Impfstoff -Immunogen anzuzeigen , die Produktion von breit neutralisierenden Antikörpern zu stimulieren.
Surprise Ergebnisse
Frühere Studien hatten festgestellt, dass ein Zweig des PGT121 Antikörper Familie PGT121-123 , greift eine Website anfällig für HIV -Hüllprotein ist an der Basis einer hypervariablen Struktur (die so genannte V3-Loop ) , packte relativ nicht- variierenden Proteinkomponenten und mehrere Glykane - mit sehr niedriger Affinität zu einer einzelnen glycan .
Im Gegensatz dazu ergibt sich aus dieser Studie zeigten, dass ein anderes Mitglied der Familie , PGT124 , aus einer anderen Linie , gehalten seinen Griff an der Stelle durch Befestigung an einem kleinen Fragment des viralen Protein und einem Einzel Glycan .
" Affinitätsreifung ist ein kritischer Prozess der gerichteten Evolution in der Montage eine Antikörper-Antwort auf alle Krankheitserreger ", sagte Fernando Garces , ein Postdoctoral Fellow in der Wilson -Labor. "Allerdings molekularen Einzelheiten dieses Prozesses waren nicht verfügbar. Jetzt , über Strukturbiologie, haben wir auf atomarer Ebene aufgeklärt , wie Antikörperreifung können unterschiedliche Strategien verfolgen, um HIV-1 gp120 erkennen , was zu breiten Neutralisierung des Virus. Anfangs haben wir war davon ausgegangen , dass die PGT121 Familie hat eine komplexe Epitop mit mehreren Proteinstücke und viele Glykane .
" Also, wenn die Kristallstruktur erste tauchte auf meinem Computer-Bildschirm und ich die Antikörperbindung an einem einzigen glycan sah, war mein erster Gedanke, dass es falsch war , " fuhr er fort. " Später haben wir bestätigt, daß die PGT124 Antikörper erfordert in der Tat nur ein einziges Glycans und einige umgebende Aminosäuren von der Hüllprotein , bis zu 70 Prozent aller HIV - 1-Stämme zu neutralisieren, auf."
Devin Sok , wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Burton Labor , fügte hinzu: " Das gibt uns eine bessere Detail , wie PGT121 Familie Antikörper während der Affinitätsreifung Prozess haben auseinander - es ist klar, dass es verschiedene Wege , auch innerhalb eines einzigen Antikörpers Familie , breit zu erreichen Neutralisation von HIV . Das ist wichtig , um für die Impfstoff- Design für HIV, sowie andere Glykan abgeschirmten Viren wie verstehen Grippe und Hepatitis C -Virus. Es ist auch relevant für das Problem der Ausrichtung Glycanstrukturen auf Krebs und andere Krankheiten. "
Weitere Beteiligte der Studie "Strukturelle Entwicklung der Glycan Anerkennung durch eine Familie von Potent HIV Antikörper ", waren Leopold Kong, Ryan McBride, Helen J. Kim, Karen F. Saye - Francisco, Jean-Philippe Julien , Yuanzi Hua, Albert Cupo , John P. Moore, James C. Paulson und Andrew B. Ward, alle TSRI .
Die Studie wurde von der International AIDS Vaccine Initiative neutralisierende Antikörper Center unterstützt ; vom Zentrum für HIV / AIDS Vaccine Immunology und Immunogen Entdeckung ( UM1 AI00663 ); von der HIV- Impfstoff-Forschung und Design -Programm ( P01 AI832362 und R37 AI36082 ); von den National Institutes of Health ( RO1 GM046192 , R01 AI332932 ); und vom Gemeinsamen Zentrum für strukturelle Genomik , die von der NIH NIGMS Protein Structure -Initiative ( U54 GM094586 ) gefördert wird.