Die Energielandschaft von Ionenkanälen wird enthüllt durch Computersimulation

Ionenkanäle sind wichtige Angriffspunkte für Arzneimittel . Ein junges Forscherteam um Pharmakologe Anna Stary - Weinzinger von der Abteilung für Pharmakologie und Toxikologie führte der Universität Wien untersuchte die Öffnungs- und Schließmechanismen dieser Kanäle : zum ersten Mal das volle Energielandschaft eines so großen Protein (> 400 Aminosäuren Säuren) konnte im atomaren Detail berechnet werden. Die Wissenschaftler identifizierten ein Phenylalanin, das eine Schlüsselrolle für den Übergang zwischen offenen und geschlossenen Zustand spielt . Die zeitraubende Berechnungen wurden unter Verwendung der Hochleistungsrechner -Cluster (VSC) , die derzeit der schnellste Rechner in Österreich. Kürzlich wurden die Ergebnisse veröffentlicht in PLoS Computational Biology .

Jede Zelle des Körpers von seiner Umgebung durch eine Lipiddoppelschicht getrennt sind. Um ihre biologische Funktion zu erhalten und Signale zu transduzieren , spezielle Proteine ​​, sogenannte Ionenkanäle in der Membran eingebettet. Anna Stary - Weinzinger und Tobias Linder von der Universität Wien und Bert de Groot von der Max-Planck- Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen identifizierten eine wichtige Aminosäure ( Phenylalanin 114) , die eine wesentliche Rolle für das Öffnen und Schließen dieser Ionenkanäle spielt . Eine Konformationsänderung von Phenylalanin löst Öffnung der Kanäle.

" Diese Proteine ​​sind sehr selektiv , sie zwischen verschiedenen Ionen wie Natrium, Kalium oder Chlorid unterscheiden und ermöglichen Ionenfluss Raten von bis zu 100 Millionen Ionen pro Sekunde können " , erklärt Stary - Weinzinger , Leiter des Forschungsprojekts und Postdoc am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien. "Diese molekulare Schalter regulieren zahlreiche wesentliche Körperfunktionen wie Weiterleitung von Nervensignalen , Vorschriften des Herzrhythmus oder Freisetzung von Neurotransmittern . Leichte Veränderungen in der Funktion, durch Austausch einzelner Aminosäuren verursacht , kann zu schweren Erkrankungen, wie führen Herzrhythmusstörungen . Migräne , Diabetes oder Krebs . "

Kenntnis der Ionenkanalfunktion liefert die Grundlage für bessere Medikamente

Ionenkanäle sind wichtige Angriffspunkte für Arzneimittel . 10 Prozent der aktuellen Pharma Ionenkanälen ansetzen . Ein detailliertes Verständnis dieser Proteine ​​ist daher wichtig, Medikamente mit verbesserter Nutzen-Risiko- Profile zu entwickeln. Eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von Arzneimitteln ist ein detailliertes Wissen über die Funktionsmechanismen dieser Kanäle . Es gibt jedoch noch viele Fragen offen ; vor allem das Energieprofil und Weg der Öffnung und Schließung sind noch lange nicht verstanden .

Computer-Simulationen zu visualisieren Ionenkanal- Bewegungen

Um diese faszinierende Proteinen bei der Arbeit zuschauen , sind Moleküldynamiksimulationen notwendig. Computational umfangreiche Berechnungen wurden mit Hilfe des Vienna Scientific Cluster (VSC) , die schnellste Hochleistungsrechner in Österreich, einem Computer-Cluster an der Universität Wien, der Technischen Universität Wien und der Universität für Bodenkulturbetrieben durchgeführt Wien. Mit Hilfe des VSC könnte die freie Energielandschaft Ionenkanalaktivitätfür die erste Zeit untersucht werden . Die jungen Forscher entdeckten, dass die offene und geschlossene Kanalzustände werden durch zwei Energiebarrieren unterschiedlicher Höhe getrennt.

Phenylalanin löst Konformationsänderungen

Überraschenderweise zeigen die Dynamik einer bestimmten Aminosäure , Phenylalanin 114, sind mit einem ersten kleineren Energiebarriere gekoppelt ist. " Diese Seitenkette wirkt als molekularer Schalter , um den Kanal von dem geschlossenen Zustand zu lösen " , erklärt Tobias Linder, Doktorand an der Universität Wien. Nach diesen lokalen Änderungen , die Kanal erfährt großen globalen Umlagerungen , was zu einem vollständig geöffneten Zustand . Dieser zweite Übergang von einem Zwischenprodukt zu einer vollständig offenen Pore ist durch eine große zweite Energiebarriere begleitet .