Rolle für Angeborene , Nicht Adaptive , Immunität enthüllt durch Autoinflammatorische Disease Modell

Forscher an der University of California, San Diego School of Medicine haben die erste Mausmodell für die Autoentzündungserkrankungen , Erkrankungen , die die Überaktivierung des körpereigenen angeborenen , primitive Immunsystem betreffen entwickelt. Ihre Studie , frühen on-line veröffentlicht Zell-Immunitätam 4. Juni , legt nahe, dass die angeborene - nicht adaptive - Immunsystem fährt Auto- entzündlichen Erkrankungen. Die Erkenntnisse könnten neue therapeutische Richtungen für die Erforschung von Erkrankungen wie öffnen Gicht oder entzündliche Darmerkrankung ist.

"Auto - entzündlichen Erkrankungen sind eine relativ neue Klassifikation der Krankheiten , die sich von Autoimmunerkrankungen oder Allergien sind ", sagte Hal Hoffman , MD, Associate Professor für Medizin an der UC San Diego School of Medicine. Hoffman untersucht eine Gruppe von seltenen , vererbten Auto- entzündlichen Erkrankungen genannt Cryopyrin - assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) , die familiären kälte Auto- entzündliche Syndrom ( FCAS ) umfasst und Muckle-Wells- Syndrom ( MWS) .

Autoimmunerkrankungen resultieren aus einer überaktiven Reaktion des körper adaptive oder erworbene Immunsystem gegen Stoffe und Gewebe normalerweise im Körper vorhanden ist. Allergien sind auch ein Produkt des adaptiven Immunsystems , aber in Reaktion auf Umweltsubstanzen . Sowohl die Einwirkung von Lymphozyten , wie B -Zellen und T-Zellen. Die ältere angeborenen Immunsystems , auf der anderen Seite , Immunzellen, Infektionsstellen und Entzündung , Aber nicht verleihen Langzeitschutz. Pathogene evozieren eine unangemessene Reaktion , die keine Antikörper oder Lymphozyten Unterschied macht .

Mit CAPS hatte Hoffman früher entdeckt , dass Mutationen des NLRP3 Gen verursacht die Auto- entzündliche Erkrankung, Symptome , weil das Gen verursacht Veränderungen in der Protein namens cryopyrin . Cryopyrin reguliert die Freisetzung von Interleukin -1, ein wichtiger Mediator Fieber und systemische Entzündung während der Körper die angeborene Immunantwort , und Veränderungen in cryopyrin führen zu Überproduktion von Il- 1 .

Mutationen im Gen NLRP3 sind gedacht, um in unangemessenen Aktivierung eines Multiproteinkomplexführen genannt Inflammasoms , was zu übermäßiger IL- 1β Freisetzung und Manifestation CAPS Krankheitssymptome . Die Behandlung mit IL- 1β -Inhibitoren reduziert die Entzündung und Symptome bei auto- entzündlichen Erkrankungen ; jedoch NLRP3 können andere Effekte zusätzlich zu erhöhten Il- 1β .

"Patienten mit der Il- 1β -Inhibitoren behandelt bekam viel besser , aber immer noch ausgestellt einige Symptome ", sagte Hoffman .

Um die Rolle von Entzündungsmediatoren und adaptiven Immunantwort in CAPS zu untersuchen, entwickelten die Forscher zwei NLRP3 Mutante knock-in Mausmodellen. ( In " Knock-in " Modelle , genetische Information in einen bestimmten Teil des Genoms eingeführt , im Gegensatz zu " knock-out" Maus-Modelle , in denen die genetische Information entfernt wird. ) ​​Diese Mäuse hatten systemische Entzündung und schlechtes Wachstum, ähnlich zu einigen menschlichen Patienten .

Durch Paarung diese Mäuse , Mäuse mit verschiedenen Gen- Mutante Hintergründe, zeigten die Wissenschaftler, dass CAPS erfordert ein intaktes Inflammasom ist nur teilweise abhängig von Il- 1β und ist unabhängig von T-Zellen. Ihre Ergebnisse können führen zu wirksamere Behandlungen für CAPS -Syndrome zu helfen.

" Die Daten zeigen, dass CAPS sind wahre Inflammasom - vermittelten Krankheiten und das adaptive Immunsystem ist nicht notwendig, für diese Krankheit", sagte Hoffman .

" Im größeren Bild, legen unsere Ergebnisse nahe , dass angeborenen und adaptiven Immunsystem nicht unbedingt immer" Übersprechen "oder miteinander zu kommunizieren . "

Nach Angaben der Forscher , angesichts der Bedeutung der IL-- und das Inflammasom zu angeborenen Immunität , NLRP3 knock-in Mäuse können auf die Untersuchung von vielen Krankheiten entlang der autoinflammatory - Autoimmun- Spektrum angewendet werden.

Hinweise:
Weitere Teilnehmer an der Studie gehören UCSD Forscher Susannah D. Brydges , James L. Müller, Matthew D. McGeough , Carla A. Pena, Amirhossein Misaghi , Chhavi Gandhi, Chris D. Putnam, David L. Boyle, Gary S. Firestein und Anthony A. Horner ; Pejman Soroosh des La Jolla Institut für Allergie und Immunologie; und Wendy T. Watford, John J O'Shea und Daniel L. Kastner des National Institute of Arthritis und Muskel-Skelett -und Hautkrankheiten ( NIAMS ) . Müller und Putnam auch Mitglieder des Lehrkörpers mit dem Ludwig Institut für Krebsforschung . Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health und NIAMS finanziert. Dr. Hoffman hat Beraterhonorare von Regeneron und Novartis Pharmaceuticals erhalten .

Quelle:
Debra Kain
Universität von Kalifornien - San Diego