Aufschluss über Gicht : Die Reparatur der Pumpe Mögliche Protein

Johns Hopkins haben Wissenschaftler herausgefunden, wie ein Gicht - chromosomale genetische Mutation trägt zu der Krankheit: indem eine Aufteilung in einem zellularen Pumpe , die einen sauren Abfallprodukt aus dem Blut verschwindet. Durch Vergleich dieser Proteinpumpezu einer verwandten Proteins beteiligt Mukoviszidose Die Forscher auch festgestellt, eine Verbindung, die teilweise repariert die Pumpe in Labortests .

Die Mutation in Frage , wie Q141K bekannt ist, ergibt sich aus dem einfachen Austausch einer Aminosäure durch eine andere , aber es verhindert, dass die Protein ABCG2 von Pumpen Harnsäure Abfälle aus dem Blut und in den Urin . Eine Anhäufung von Harnsäure im Blut , um seine Kristallisation in den Gelenken vor allem in den Fuß führen , was unerträglich schmerzhaft Gicht .

" Das Protein , wo die Mutation auftritt, ABCG2 , ist bekannt für seine kontra Tätigkeit bekannt Brustkrebs Patienten , wo sie pumpt Antikrebsmittel aus der Tumor Zellen, versuchen wir, zu töten ", sagt William Guggino , Ph.D., Professor und Direktor der Abteilung für Physiologie an der Johns Hopkins University School of Medicine. " In Nierenzellen , obwohl, ist ABCG2 entscheidend für immer Harnsäure aus der körper. Was wir herausgefunden, ist genau, wie eine Gicht -verursachenden Genmutation hemmt ABCG2 Funktion . "

Eine Beschreibung der Arbeit mit Q141K die Auswirkungen auf zellulärer Ebene wurde online im Amtsblatt Proceedings of the National Academy of Sciences .

Gicht betrifft 2-3 Prozent der Amerikaner , etwa 6 Millionen Menschen. Es handelt sich in der Regel plötzliche Anfälle von starken Schmerzen , die oft in der gemeinsamen an der Basis der großen Zehe und häufig in den frühen Morgenstunden , wenn die Körpertemperatur am niedrigsten ist . Es hat den Spitznamen die " Krankheit der Könige ", weil es führt in der Regel von hoher Purin- Diäten , Essen, das nur Königen und anderen Adligen konnten in großen Mengen in vergangenen Jahren leisten : rotem Fleisch, Innereien, ölige Fische und etwas Gemüse wie Spargel und Pilzen.

Während die meisten Gicht kann durch Veränderungen in der Ernährung behoben werden , etwa 10 Prozent der Kaukasier bekommen die Krankheit , weil ihre ABCG2 Protein die Q141K Mutation enthält . Diese Zahl ist niedriger ( rund 3 Prozent ) für Afroamerikaner und viel höher (31 Prozent) für Asiaten .

Guggino stellt fest, dass die ABCG2 Q141K Mutation wurde erstmals mit Gicht im Jahr 2008 durch eine große genomische Studie gerichtet verbunden , die teilweise von Josef Coresh , MD, einer biostatistician und Epidemiologe an der Johns Hopkins University School of Public Health . Zu dieser Zeit wurde Guggino Labor studiert ein Protein häufig gefunden bei Mukoviszidose-Patienten mutiert : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator oder CFTR . Die Struktur der ABCG2 ist ganz ähnlich wie die CFTR , so Coresh vorgeschlagen, dass Guggino Team ihre Kenntnisse von CFTR zur ​​ABCG2 charakterisieren.

Das Team erste gentechnisch mehrere Standardsäugetierzelltypenregelmäßig oder mutierte Versionen ABCG2 machen . Zellen mit dem mutierten Gen ABCG2 enthalten viel weniger der ABCG2 Protein als Zellen, die die regelmäßige Form . Darüber hinaus fanden die Forscher heraus , dass die Mutation machte es schwierig für ABCG2 Moleküle an ihren richtigen Platz auf der Zelloberfläche zu erhalten. Da ABCG2 Pumpen Moleküle aus dem Inneren der Zelle zur Außenseite , ist es nicht funktions überall aber die Zelloberfläche.

Das Team dann senkte die Temperatur, bei der die ABCG2 dungs ​​Zellen wachsen und fand weitere Mutante ABCG2 an der Zelloberfläche . Guggino sagt dieser Befund vorgeschlagen, dass die niedrigere Temperatur hatte ABCG2 stabilisiert und dazu beigetragen, dass der richtigen 3D- Konformation zu erreichen, da Proteine, die nicht die richtige Form nicht annehmen, werden wahrscheinlich in Stücke zur Wiederverwendung aufgebrochen werden , erreichen ihrem endgültigen Ziel verhindern, dass sie .

Wenn ABCG2 und CFTR aufgereiht sind , sind ihre Strukturen sehr ähnlich. In der Tat, eine der häufigsten Mukoviszidose Mutationen , ein CFTR- Deletion der Aminosäure F508 , reiht sich neben dem Q141K Mutation in ABCG2 und verursacht ähnliche Ergebnisse in Lage und Verarbeitung des Proteins .

Das Wissen, dass die F508 -Deletion in CFTR schafft Instabilität in einem bestimmten Teil des Proteins führten die Forscher zusätzliche Mutationen sollen die wackeligen Bereich des Q141K Mutante ABCG2 stabilisieren. Wie vorhergesagt , fanden sie, dass diese Stabilisierung erhöhte sich die Menge an ABCG2 auf der Zelloberfläche , was wieder auf die ABCG2 war aus dem Papierkorb gespeichert.

Um die Beteiligung des Recyclingprozesses bestätigen , gefüttert das Team die Zellen mehrere kleine Moleküle bekannt, um zu vermeiden missgebildete Proteine ​​Abbau. Ein Molekül , VRT -325 , CFTR- Aktivitäten teilweise wieder her . Das gleiche Molekül konnte auch die Menge des mutierten ABCG2 in den Zellen und auf ihren Oberflächen gefunden zu erhöhen und die Menge an Harnsäure in den Zellen zu verringern, in den normalen Bereich zu bringen es .

" Obwohl es viele weitere Labortests erforderlich, bevor klinische Studien können auch entworfen werden , stellen unsere Ergebnisse einen wichtigen Schritt sowohl das Verständnis, wie Gicht Ergebnisse aus dieser Mutation und der Suche nach einer Behandlung", sagt Guggino .