Die Behandlung der seltenen Krankheit MPS I ist eine Herausforderung. MPS I, die durch den Mangel eines Schlüsselenzyms genannt IDUA verursacht wird, führt schließlich zu der abnormalen Anhäufung von bestimmten Molekülen und Zelltod .
Die zwei Hauptanwendungenfür MPS I, Knochenmarktransplantation und intravenöse Enzymersatz-Therapie , aber diese sind nur marginal wirksam oder klinisch unpraktisch , insbesondere , wenn die Krankheit trifft auf das zentrale Nervensystem (ZNS). Mit einem Tiermodell wurde ein Team aus der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania , die Wirksamkeit eines eleganteren Weg , um IDUA Spiegel im Körper durch direkten Gentransfer Wiederherstellung bewährt. Ihre Arbeit wurde in dieser Woche online im Molecular Therapy veröffentlicht .
"Die Studie bietet eine starke Proof-of- Prinzip für die Wirksamkeit und Praktikabilität der intrathekale Abgabe von Gentherapie für MPS -Patienten", sagte führen Autor James M. Wilson, MD, PhD, Professor für Pathologie und Labormedizin und Direktor der Penn Gene Therapy Programm . "Das erste Demonstration wird den Weg für Gentherapien in der Klinik für lysosomale Speichererkrankungenübersetzt werden zu ebnen. "
Diese Familie von Krankheiten, etwa 50 seltene Erbkrankheiten durch Defekte in den Lysosomen gekennzeichnet ist, Fächer innerhalb von Zellen mit Enzymen gefüllt, um große Moleküle verdauen. Wenn eines dieser Enzyme mutiert ist , Moleküle , die normalerweise von den Lysosomen abgebaut werden würde akkumulieren innerhalb der Zelle und ihre Fragmente werden nicht verwertet. Viele der MPS -Erkrankungen können Symptome wie Sprach- und Hörprobleme zu teilen, Hernien Und Herzprobleme . Patientengruppen schätzen, dass in den Vereinigten Staaten 1 in 25.000 Geburten werden in irgendeiner Form von MPS zur Folge haben. Die Lebenserwartung signifikant variiert für Menschen mit MPS I. Personen mit der schwersten Form selten leben mehr als 10 Jahren .
Verwendete das Team ein adeno- assoziierter viraler (AAV ) -Vektor zur normalen IDUA Gliazellen und neuronalen Zellen des Gehirns und des Rückenmarks in einem katzenartigen Modell einzuführen. Ihr Ziel war es, die ZNS- Manifestationen von MPS an der Quelle zu behandeln. Nach einer einzigen Injektion des AAV9 Vektor einen normalen feline IDUA Gensequenz und verschiedene Promotoren exprimieren , sammelte die Ermittler Blutserum und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF ) -Proben von den Testtieren und von unbehandelten Kontrollen
Einige der behandelten Tiere zeigten einen starken Rückgang der IDUA Ebenen in der CSF nach einer ersten Erhebung im Enzym, das die Forscher Attribut zu einer Antikörperantwort gegen IDUA . Jedoch IDUA noch beibehalten auf einem ausreichenden Niveau , um eine positive therapeutische Antwort hervorzurufen .
Das Team fand heraus , dass eine CSF -Enzym wurde in Gegenwart von MPS erhöht und schlagen vor , als Biomarker für Krankheitsaktivität benutzt werden könnte. Alle behandelten Tiere zeigten eine deutliche Abnahme in diesem Enzym , Bestätigen einer bestimmten biochemischen Reaktion auf die Einführung des Gens Vektor.
Gewebeproben aus dem Gehirn und dem Rückenmark zeigten eine breite Gegenwart des AAV9 Vektor in allen Bereichen des ZNS. IDUA Mangels im ZNS durch MPS1 führt zur Akkumulation von verursachte Cholesterin und Lipide genannt Ganglioside im Hirngewebe und Akkumulation der Zucker Glycosaminoglycan in Bindegewebe und zerebralen Blutgefäßen. Die mit der AAV9 - IDUA Vektor behandelten Tiere zeigten eine fast vollständige Umkehrung dieser molekularen Marker des MPS .
"Signs of MPS wurden ebenfalls nahezu vollständig in der Leber und Milz korrigiert ", sagt Wilson.
Auch bei einem möglichen Antikörperreaktion schließen die Forscher , eine einzige Injektion nahezu umgekehrt alle Hinweise auf MPS Pathologie im ZNS der behandelten Tiere . Weitere Schritte könnten mögliche Studien am Menschen und die Ausdehnung dieses therapeutischen Ansatzes auf andere lysosomale Krankheiten, die ZNS-Zellen anzugreifen sind .