Wie prämalignen Zellen Onkogenese zu erfassen und zu stoppen Wachstum

Was passiert, wenn sie in Zellen die Aktivierung eines Krebs -induzierenden Gens erkennen? Manchmal sind die Zellen in der Lage, intern zu signalisieren, den Zellzyklus zu stoppen. Solche Zellen sind in der Lage , zumindest für eine Zeit , eine Schutznichtwachstumszustandeinzutreten .


Wenn das Onkogen H -ras in einer Zelle ( rechte Tafel) aktiviert wird, beginnt die Zelle Wasserstoffperoxid ( mit einem roten fluoreszierenden Marker markiert ), eine Form von reaktiven Sauerstoffspezies zu erzeugen. Es ist der erste Schritt in einer Signalkaskade, die in der Zelle eintrete mündet , zumindest für eine Zeit , genannt RuheselbstschutzzustandSeneszenz . In dem Panel auf der linken Seite ist eine Steuer ist nicht onkogenen RAS .
Credit: Tonks Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory

Seit den 1980er Jahren haben Wissenschaftler bekannt , dass Mutationen in einem menschlichen Gen namens RAS sind in der Lage ist Zellen auf einem Pfad zu Krebs. Heute, ein Team von Cold Spring Harbor Laboratory ( CSHL ) veröffentlicht Experimente zeigen, wie Zellen in einen aktivierten RAS -Gen , indem Sie einen Ruhezustand zu reagieren , genannt Seneszenz .

CSHL Professor Nicholas Tonks und Benoit Boivin , jetzt eine Universität von Montreal Assistenzprofessor , Zusammenarbeit führte ein Team , das den Prozess in exquisite Detail verfolgt . Sie begannen durch die Bestätigung , dass die Aktivierung der Mutante H- onkogenen RAS, eine der menschlichen ras-Onkogen -Varianten , Sporen Zellen zur Erzeugung von Wasserstoffperoxid (H2O2) , eine Form von reaktiven Sauerstoffspezies , ROS . "Die meisten Menschen , wenn sie über ROS denken, denken über den großen Schaden, den sie bei hohen Konzentrationen zu tun ", sagt Tonks . "Aber diese Forschung zeigt, wie die kontrollierte Produktion von ROS in den Zellen kann eine positive Rolle zu spielen."

Das Team zeigte, wie die Produktion von ROS in Reaktion auf H- RAS Onkogene können Zellen zur Feinabstimmung Signalwege , führt sie zu einer seneszenten Zustand einzutreten . Ein wesentlicher Teil dieses Prozesses sind die Auswirkungen der ROS auf ein Protein namens PTP1B . Tonks entdeckt PTP1B vor 25 Jahren . Es ist ein Enzym - eine in einer Familie von Protein-Tyrosin- Phosphatasen ( PTPs ) , von denen es 105 in Menschen - , die die grundlegende biochemische Aufgabe des Entfernens Phosphatgruppen von den Aminosäuren genannt Tyrosine in anderen Proteinen führt . Hinzufügen und Entfernen von Phosphaten ist eines der wichtigsten Mittel , mit denen Signale zwischen Proteinen gesendet.

In Zellen mit onkogenen H -ras wird ROS in kleinen Mengen hergestellt , ausreichend PTP1B inaktiv zu machen. Das Team stellte fest , dass mit dem Phosphat - Entfernung Enzym nicht in der Lage , seine übliche Arbeit zu tun , bleibt ein zentrales Protein namens AGO2 phosphoryliert - mit der Folge, dass es nicht mehr zu tun , was es normalerweise der Fall ist , die in Eingriff RNA-Interferenz Maschinen der Zelle ist . In normalen Zellen , die Maschinen RNAi reprimiert ein Gen namens p21 . Aber in diesem besonderen Zustand - mit H- RAS onkogen aktivierten , PTP1B von ROS inaktiviert und RNAi deaktiviert - p21 -Proteine ​​beginnen, unnatürlich zu akkumulieren , das Team entdeckt.

"Das ist der entscheidende Schritt - Akkumulation von p21 -Proteinen wirksam hält den Zellzyklus und ermöglicht die Zelle, um den Alterungszustand eintreten ", erklärt Ming Yang , Doktorand im Labor Tonks . Sie und Astrid Haase , Ph.D., ein Postdoctoral Forscher im Labor von Professor Greg Hannon CSHL , sind die ersten beiden Autoren bzw. auf Papier des Teams, in Molecular Cell veröffentlicht .

"Das ist die Bestätigung einer Hypothese, die wir vor fünf Jahren vorgestellt ", sagt Tonks . " Wir wussten, dass onkogenen RAS induzierte die Produktion von ROS Wir haben vorgeschlagen , dass dies die Regulierung von PTPs führen , und am Beispiel von PTP1B das ist genau das, was das Team in dieser Arbeit entdeckt - . Zeigt auch, wie die Inaktivierung dieser PTP ist Teil eine komplexe Signalkaskade, die bei der Induktion von Seneszenz gipfeln kann . "

ROS wurden mit der Pathogenese von verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden , einschließlich Alzheimer-Krankheit , Diabetes und Herzinsuffizienz . "Durch die zeigen, dass PTP1B Inaktivierung durch Oxidation verhindert AGO2 aus seine Aufgabe , eine klare Verbindung zwischen ROS und Gen-Silencing , die auch in anderen Pathologien beobachtet werden konnte machen wir ", sagt Boivin . Somit könnte die Rolle der PTP1B im Halten der RNAi-Maschinerie aktiv wichtige Auswirkungen haben .

Eingabe Seneszenz ist nicht genug zu Onkogenese vollständig zu verhaften. Onkogenen Mutationen typischerweise vermehren , wie Krebserkrankungen entwickeln, um ihr Überleben und ihre Vermehrung zu fördern. Aber die aktuelle Arbeit zeigt zwar die potenzielle Bedeutung der Kenntnis der genetischen Hintergrund eines Krebspatienten , denn es gibt Zeitfenster - schmale sie auch sein mögen - , in dem natürlich vorkommenden Prozesse induzieren Pausen in Wachstum.