Eierstockkrebs -Onkogen in " Junk- DNA " gefunden

Im Laufe der Jahre haben Forscher enorme Fortschritte im Verständnis und Behandlung von Krebs durch die Suche Genome für Verbindungen zwischen genetischen Veränderungen und Krankheit gemacht .


Dieses Bild zeigt eine onkogene lncRNA FAL1 ( der Drache ) dysregulating Gen-Transkription und die Förderung der Tumorgenese. FAL1 stabilisiert BMI1 ( der Stein ) durch den Umgang mit ihm ( dem Drachen Schnur um den Stein ) , der anschließend die Aktivität der PRC1 (der Steinhaufen ) . Jederzeit informiert von der DNA zur mRNA ( der Wasserstrom ) ist für den normalen Zellwachstum. Transkriptionshemmung ( Blockade von Wasser) auf Tumorsuppressorgene, wie p21 , führt zu Umwandlung Zelle ( Wachstum der Kaktus-ähnliche eremophytes anstelle von normalen Pflanzen aus der Trockenheit) .
Bildnachweis: Artwork von Lili Guo

Eine Fraktion , die nur 2 Prozent der menschlichen DNA Gesamtkonten- Die meisten dieser Studien haben sich auf den Teil des menschlichen Genoms, das Protein kodiert konzentriert. Doch die überwiegende Mehrheit der genomischen Veränderungen mit Krebs liegen außerhalb proteinkodierenden Gene verbunden , in welcher traditionell als verspottet worden " Junk- DNA ". Forscher heute wissen, dass " Junk- DNA " ist alles andere - ein Großteil davon wird in RNA transkribiert , zum Beispiel - aber der Suche nach Sinn in diesen Sequenzen, bleibt eine Herausforderung.

Jetzt hat ein Team von Lin Zhang , PhD, Forschung Associate Professor in der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania geführt hat, die Sequenzen abgebaut , um eine Nicht-Protein - kodierende RNA , deren Expression zu verlinkenden identifizieren Eierstockkrebs . Die Studie ist online im Cancer Cell .

Unterstützt von der Basser Forschungszentrum für BRCA in Penns Abramson Cancer Center, Zhang und sein Team bauten eine DNA- Kopienzahl -Profil für fast 14.000 lange nicht-codierende RNA oder lncRNAs , in 12 verschiedenen Krebsarten , einschließlich Eierstock- und Brustkrebs - Die beiden großen BRCA -Krebsarten . Sie fanden heraus, dass die Anzahl der Kopien lncRNA Gene auf einem Chromosom gängig ändern in 12 verschiedenen Krebsarten und lncRNA Gene werden häufig in Krebszellen exprimiert wird.

Was diese Nicht-Protein -kodierenden RNAs tun ist noch relativ unbekannt. , Im menschlichen Genom aufgrund ihrer großen Zahl Allerdings glauben die Forscher, dass sie wahrscheinlich spielen eine wichtige Rolle in der normalen menschlichen Entwicklung und der Reaktion auf die Krankheit.

Mit klinischen , genetischen und Genexpressionsdaten als Filter , um Gene, deren Kopienzahl Veränderungen verursacht Krebs von denen, für die Kopienzahl Veränderungen begleitend sind zu unterscheiden, schnitzte die Mannschaft im Stich gelassen ihre Liste von 14.000 auf eine überschaubare Zahl , von denen jede systematisch getestet Verwendung genetische Experimente bei Tieren.

Von den 37 lncRNAs das Team vollständig getestet , eine, die sie genannt fokal verstärkt lncRNA auf Chromosom 1 oder FAL1 hatte alle Voraussetzungen für eine RNA- Onkogen . FAL1 ist einer von nur einer Handvoll von lncRNAs an Krebs bisher verknüpft werden. Dieses Wissen ist für klinische Anwendungen eingesetzt. Zum Beispiel kann FAL1 Ausdruck ein Biomarker der BRCA -zusammenhängenden Krebs Prognose und die Grundlage für neue Anti-Krebs- Therapeutika . Als Proof-of- Prinzip der möglichen Wirksamkeit wuchs Zhangs Team menschlichen Eierstocktumoren bei immungeschwächten Mäusen , dann kurz interfering RNAs , um das Wachstum der Tumoren " blockieren mittels RNA-Interferenz gegen FAL1 injiziert. Die Tumoren in den behandelten Tieren im Verlauf des Experiments schrumpfte , während Tumore in den Kontrolltieren weiter zu.

Personalisierte Diagnostik

FAL1 in Eierstock- und Brustkrebs Proben überexprimiert. Blockierung der Aktivität des Gens durch RNA-Interferenz reduziert das Wachstum von Krebszellen " , während die Überexpression in normalen Zellen erhöht deren Wachstum. Als das Team bewertet FAL1 Expression in menschlichen Eierstockkrebs Proben fanden sie, dass hohe FAL1 Ausdruck eher mit schlechten klinischen Prognose korrelieren.

" Dies ist die erste genomweite Studie zur Bioinformatik und klinische Informationen benutzen, um eine lncRNA , die wir gefunden onkogenen werden systematisch zu identifizieren ", sagt Zhang .

Schließlich untersucht das Team , was FAL1 tut. Sie sahen für Proteine, die mit dem FAL1 RNA assoziieren und identifizierten ein Protein namens BMI1 , ein Mitglied einer genregulatorischen Komplex namens PRC1 . In Abwesenheit von FAL1 ist die BMI1 Protein instabil. FAL1 RNA stabilisiert BMI1 , die wiederum wirkt , drehen Sie den Ausdruck von mehreren hundert andere Gene . Eines dieser Gene herunterreguliert kodiert ein Tumor Suppressor- Protein namens p21 .

Diese Daten , Zhang erklärt , deuten darauf hin, einen molekularen Mechanismus , bei dem die Amplifikation des Gens FAL1 bei Eierstockkrebs verursacht ein Übermaß an FAL1 RNA . Das führt zu verbesserter Stabilität des BMI1 Protein und Herunterregulation von p21 und letztendlich ungebremst Zellwachstum.

FAL1 Ausdruck kann in der Lage, als Biomarker für BRCA bedingten Krebsprognose dienen , vorausgesetzt, diese Erkenntnisse in anderen Populationen validiert werden können. Aber es ist auch das Potenzial für neue Anti-Krebs- Therapeutika , sagt er, ob es sich dabei Therapeutika gezielt FAL1 RNA oder kleinen Molekülen, die die Interaktion zwischen FAL1 und BMI1 blockieren.