Wissenschaftler am Scripps Research Institute ( TSRI ) haben gezeigt, dass ein Enzym, bekannt für seine entscheidende Rolle bei der Bildung von Proteinen bekannt, eine zweite wichtige Funktion : die DNA während der Zeiten des Mobil schützen Stress .
Der Befund ist bemerkenswert, auf einem Grundlagenforschung Ebene, sondern auch den Weg zu möglichen therapeutischen Anwendungen. Strategien, die die DNA - Schutz-Funktion des Enzyms zu erhöhen , TyrRS , könnte dazu beitragen, Menschen vor Strahlenschäden sowie von Erbschäden in DNA-Reparatursystemen .
"Wir überexprimiert TyrRS in Zebrafisch und festgestellt, dass sie völlig von DNA-Schäden durch UV-Strahlung induziert geschützt ", sagte TSRI Professor Xiang - Yang Lei , der die Studie leitete .
Die neue Erkenntnis könnte auch zu einem besseren Verständnis der neurodegenerativen Erkrankung bekannt führen Charcot-Marie- Tooth-Krankheit , In einigen Fällen , von denen entstehen durch Mutationen im Gen TyrRS .
Die Entdeckung , von einer Zusammenarbeit zwischen mehreren TSRI Labors ergeben, wird online in der Zeitschrift Molecular Cell berichtet .
viele Rollen
TyrRS ( Tyrosyl -tRNA-Synthetase ) gehört zu einer Familie von evolutionär alten Enzyme , die für die Mobileinheitvon Proteinen sind . Sie erkennen die in Gentranskripte enthaltenen Codes und verknüpfen sie mit den entsprechenden Aminosäuren - Bausteine Proteine .
TyrRS Aufgabe ist es, die genetischen Codes , die die Aminosäure Tyrosin geben zu erkennen. Doch in den letzten Jahren TyrRS und tRNA -Synthetase , die in Zellen relativ häufig sind , wurden gefunden , um zusätzliche Funktionen haben. Der erste dieser Berichte kamen 1999 aus dem Labor von Prof. TSRI Paul Schimmel , der fand, daß TyrRS in zwei Stücken, von denen jedes eine immunstimulierende Signal an andere Zellen führt schwimmt manchmal aus einem Sterben Zelle.
In einer Studie im Jahr 2012 berichtet , Yang und ihre Kollegen fanden heraus, dass TyrRS scheint noch eine andere Rolle im Zellkern zu haben und kann es zu bestimmten Zeiten zu verlagern , wenn die ProteinherstellungOperationen verlangsamen.
"Reduziert die Proteinsynthese wird häufig ein verknüpftes Stress Antwort ", sagte Yang , " so dass wir auf die Suche in diese Richtung. "
Ein Team-Bemühung
Für die neue Studie arbeitete Yang mit mehreren kooperierenden Laboratorien bei TSRI . "Die Breite des Know-how und der kollegialen Umfeld hier machen, dass einfach ", sagte sie .
Das Team, darunter der erste Autor wissenschaftlicher Mitarbeiter Na Wei von der Yang -Labor, durch die Schaffung von verschiedenen begonnen Stress Bedingungen in verschiedenen Zelltypen. Die Forscher beobachteten , dass nur " oxidativen " Stress , Eine gemeinsame Stress durch einen Überschuß von hochreaktiven Sauerstoffmoleküle innerhalb der Zellen verursacht , gesendet TyrRS in den Zellkern .
Was bedeutet TyrRS in den Zellkern zu tun? Um mehr zu erfahren , verzeichnete das Team , wie Genexpressionsmustern in Zellen änderte sich, als TyrRS schwemmten den Kern. Viele dieser Änderungen , sie bemerkt , waren Schübe Aktivität zwischen Genen , die vorher an die DNA -Schutz und Reparatur verbunden worden war. Ohne TyrRS aus dem Zellkern verhindert diese Überspannungen.
In nachfolgenden Experimenten war das Team in der Lage, necken neben der molekularen Details, wie TyrRS im Zellkern nimmt die molekulare Bremsen aus DNA- Schadensantwort Genexpression. Sie waren auch in der Lage, in der LaborschaleExperimente, die TyrRS Umzug in den Zellkern bietet erheblichen Schutz gegen oxidative DNA-Schäden zu zeigen - Marker solcher Schäden waren viel geringer , dass Art und Weise.
" Wir fanden, dass TyrRS fördert die konservativsten und fehlerfreie homologe Rekombination Weg für die DNA-Reparatur, die dazu beitragen würden Aufrechterhaltung der Stabilität der Zellgenom , wenn es Schaden erleidet ", sagte der Zusammenarbeit TSRI Wissenschaftler Associate Professor Wu Xiaohua , DNA- Reparatur-Experten .
Um die physiologische Relevanz der TyrRS die schützende Rolle zu bestätigen , die Forscher künstlich gesteigert TyrRS Ausdruck in embryonalen Zebrafisch - Einige TyrRS in Zellkernen , wo es sein Gen -aktivierende Rolle durchführen effektiv zwingen . Die TyrRS Zustrom erwies sich einen starken Schutz vor DNA-Schäden durch UV-Strahlung verursacht werden . ( Ionisierende Strahlung ist eine von vielen Auslösern von DNA-schädigenden oxidativen Stress Obwohl es kann DNA auch direkt beschädigen. ) Wiederum als die Wissenschaftler ausgeschlossen TyrRS aus den Zebrafisch Zellkernen , ging die Schutzwirkung entfernt.
"Das war eine fruchtbare Scripps weite Zusammenarbeit ", sagte TSRI Assistenzprofessor Shuji Kishi . " In der Tat, zweite Autor, Yi ( " Eric " ) Shi kam von der Yang -Labor am Scripps Kalifornien, und spielte eine Schlüsselrolle durch die schnelle Beherrschung / Durchführung aller grundlegenden Fähigkeiten für Zebrafische in meinem Labor an der Scripps Florida. Mit der Zebrafisch- Modell -System , konnten wir TyrRS Genom - Schutz Rolle auf der Ebene des Organismus zu demonstrieren. "
"Ich war ziemlich überrascht, wie ein klares Ergebnis zu sehen ", sagte Yang .
Potenzielle medizinische Anwendungen
Im Prinzip , fügt sie hinzu , eine Therapie, die irgendwie bringt mehr TyrRS in Zellkernen oder imitiert seine Tätigkeit dort , könnte starke DNA -Schutz für Menschen mit Strahlung oder Toxinen ausgesetzt , oder erbliche DNA-Reparaturdefektenist.
Yang hofft auch, dass TyrRS neu aufgeklärt Rolle im Zellkern wird am Ende Klärung der Mechanismen Charcot-Marie- Tooth (CMT) Krankheit , eine Sammlung von hereditären peripheren Nervendegeneration Syndrome, die mindestens ein paar Millionen Menschen weltweit betroffen zugrunde liegen. Einige Fälle von CMT sind Mutationen im Gen der TyrRS in Verbindung gebracht worden , und eine 2009 durchgeführte Studie ergab, dass diese Mutationen nicht TyrRS Haupt , enzymatische Funktion bei der Proteintranslation beeinträchtigen - die Rolle TyrRS in den Zellkern als der nächste Schwerpunkt der Untersuchung nahe legt.
" Ich vermute, dass TyrRS Atom Funktion ist relevant für CMT ", sagte Yang . "Das Hypothese war eine wichtige Motivation für unsere Arbeit, und es ist etwas, was wir beabsichtigen, weiter zu verfolgen. "