Sicherstellen, dass Antibiotika arbeiten , wie sie sollten

Forscher an der ETH Zürich Dekodieren der Struktur der großen ribosomalen Untereinheit der Mitochondrien auf atomarer Ebene , wodurch ein Einblick in den molekularen Architektur des Ribosoms mit Implikationen für ein besseres Verständnis der Wirkungsweise von Antibiotika .


Detail der Struktur der großen Untereinheit der mitochondrialen Ribosomen in Säugetieren.
( Quelle: Lehrstuhl N. Ban / ETH Zürich)

Ein Team von Forschern der ETH Zürich von Professoren Nenad Ban und Ruedi Aebersold geführt haben, die hoch komplexe Molekülstruktur der mitoribosomes , die die Ribosomen der Mitochondrien untersucht. Ribosomen in den Zellen aller Lebewesen gefunden. Allerdings höheren Organismen ( Eukaryonten ), die Pilze, Pflanzen , Tiere und Menschen sind , enthalten sehr viel komplexer als Bakterien Ribosomen . - Die den Großteil der Zelle umfasst: - und diejenigen, die in den Mitochondrien oder " Kraftwerke " der Zellen gefunden jenen im Cytosol : in Eukaryonten können Ribosomen ebenfalls in zwei Typen unterteilt werden . Mitochondrien werden nur in Eukaryoten gefunden.

Ribosomen dienen als Übersetzungseinrichtungen für den genetischen Code und produzieren Proteine, bezogen auf die in der DNA gespeicherten Informationen . Jedes Ribosom besteht aus zwei Untereinheiten . Die kleinere Untereinheit verwendet Transfer Ribonukleinsäuren ( Transfer-RNA oder tRNA) , den genetischen Code in Form von Boten-RNA erhält dekodieren , während der größere Untereinheit verbindet , die durch die Transfer-RNA zusammen wie eine Perlenschnur gelieferten Aminosäuren.

Noch höhere Auflösung , noch mehr Details


Bunte Modell der Struktur der großen Untereinheit der mitochondrialen Ribosomen in Säugetieren.
( Quelle: Lehrstuhl N. Ban / ETH Zürich)

Mitochondrialen Ribosomen sind besonders schwierig zu untersuchen , da sie nur in geringen Mengen vor und sind schwer zu isolieren . Zu Beginn des Jahres , ETH-Forscher Licht auf die molekulare Struktur der großen Untereinheit des mitoribosome in Säugerzellen vergossen hatte zu einer Auflösung von 4.9 Å (weniger als 0,5 nm). Allerdings war diese Auflösung nicht ausreichend, um sicher zu bauen ein komplettes Atommodell dieses bisher unbekannte Struktur . Das Team unter der Leitung von ETH-Professor Nenad Ban ist es nun gelungen, diese Aufgabe und konnte die gesamte Struktur mit einer Auflösung von 3,4 Å (0,34 nm) abzubilden. Die Forscher kürzlich ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht .

Die Wissenschaftler verwendeten hochauflösender Kryo-Elektronenmikroskopie an der Elektronenmikroskopie Zentrum der ETH Zürich ( ScopeM ) und State-of -the-art -Massenspektrometrie Methoden in ihren Experimenten . Dank der jüngsten technischen Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie und die Entwicklung der direkten Elektronendetektion Kameras, die für die Probenbewegungwährend der Aufnahme korrigieren kann , ist es erst seit kurzem möglich, Bilder von Biomolekülen mit einer Auflösung von weniger als vier Angström zu erfassen.

Verbessern der Wirkung von Antibiotika

Insbesondere die neuen Bilder zeigen die Details des Peptidyltransferase Zentrum (PTC) , das ist, wo die Aminosäurebausteine ​​kombiniert. Die auf diese Weise synthetisierten Proteine ​​passieren dann durch einen Tunnel , in dem sie der großen Untereinheit des Ribosoms schließlich verlassen.

" Dieser Prozess ist medizinisch relevanten ," sagte Basil Greber , Blei-Autor der Studie und Postdoc-Forscher in Nenad Ban Gruppe . Der Grund dafür ist , dass der Tunnel ein Ziel für bestimmte Antibiotika . Das Antibiotikum wird in den Tunnel eingelegt und verhindert, dass die Proteine, die gerade aus dem Tunnel synthetisiert wurden . Allerdings sollten Antibiotika nur die Proteinsynthese hemmen in den Ribosomen von Bakterien.

"Für ein Antibiotikum , um beim Menschen eingesetzt werden kann, muss es die menschliche Ribosomen nicht angreifen ", erklärt Greber . Antibiotika müssen die Proteinsynthese nur in bakteriellen Ribosomen hemmen. Das Problem ist , dass die mitochondriale Ribosomen ähneln denen von Bakterien , weshalb bestimmte Antibiotika auch mitoribosomes stören. " Dies kann zu schweren Nebenwirkungen führen. " Erkenntnisse der ETH-Forscher ' wird es in Zukunft möglich zu machen , um Antibiotika, die nur Bakterien und nicht die mitochondriale Ribosomen hemmen entwerfen. Dies ist eine Grundvoraussetzung für die Verwendung in der klinischen Anwendung .

Eine überraschende Entdeckung

Die ETH-Forscher hat auch eine unerwartete Entdeckung . Sie fanden, dass mitoribosomes verwenden Transfer-RNA in zwei grundsätzlich verschiedene Möglichkeiten . Erstens, die tRNA verwendet wird, um die richtige Aminosäure für die Peptidsynthese in der PTC auszuwählen. Zweitens ist eine tRNA ein fester Teil der Struktur , im Gegensatz zu allen anderen Ribosomen. Obwohl seit einiger Zeit für die mitochondrialen Ribosomen integriert neuen Proteine ​​in ihrer Struktur im Verlauf ihrer Entwicklung bekannt ist, ist dies das erste Mal, dass die Verwendung eines völlig neuen RNA -Molekül beobachtet. "Dies zeigt die große evolutionäre Plastizität mitoribosomes ", betonte Greber .

Bestimmung der Struktur der kleineren Untereinheit der mitochondrialen Ribosom : Der ETH -Team ist jetzt mit einem großen , noch offenen Aufgaben in seiner Forschung konfrontiert . Die Tatsache, dass es flexibler als die große Untereinheit ist macht dieses Unternehmen eine noch größere Herausforderung .