Die Mutationen waren vertraut, aber die Patienten " Bedingungen schien verwirrend auf den ersten. Ein Team von der Rockefeller University Forscher führen hatte Variationen in einem Gen, das Immunsystem selten bakterielle Infektionen verbunden . Kurz darauf erklärte ihnen, chinesische Wissenschaftler von drei Kindern in diesem Land mit mutierten Versionen des gleichen Gens. Allerdings hatte die chinesische Kinder keine Geschichte der schweren bakteriellen Infektionen . Stattdessen , Krampfanfälle und ungewöhnliche hatten sie Kalzium Ablagerungen tief in ihrem Gehirn .
Diese Diskrepanz führte zur Entdeckung einer Immunprotein mit paradoxe Aufgabe zu: die Hilfsmittel und stopft sich Aspekte einer Reaktion des Immunsystems , entsprechend Forschung in Jean- Laurent Casanova St. Giles Labor für Humangenetik für Infektionskrankheiten an der Rockefeller in Zusammenarbeit durchgeführt mit Wissenschaftlern in China und anderswo . Bericht des Teams wurde veröffentlicht Sonntag , den 12. Oktober in der Natur .
" Es hat sich gezeigt , dass Mutationen in einem einzigen Gen zu eliminieren das Immunsystem Protein ISG15 , was zu zwei verschiedene Probleme : die Unfähigkeit, schädlich zu lösen Entzündung , Die zu Autoimmunerkrankungen , und die Anfälligkeit für Infektionen , verursacht durch die führen kann Tuberkulose Bakterium und seine Vettern ", sagt Casanova . " Durch die Identifizierung der Quelle dieser genetischen Störung , haben wir einen ersten Schritt in Richtung der Suche nach Therapien für Personen, denen die Autoimmunerkrankung und schweren TB- bedingten Infektionen kann es zu produzieren genommen . "
Wenn angegriffen , schüttet das Immunsystem Signalproteine wie Interferone bekannt, die die Abwehrkräfte weiter zu aktivieren. In früheren Forschung, Dusan Bogunovic , ein ehemaliger Postdoc im Labor jetzt Assistant Professor in der Abteilung für Mikrobiologie an Icahn School of Medicine auf dem Berg Sinai , verbunden einen Mangel an ISG15 zu einem ungewöhnlichen Anfälligkeit für Infektionen durch Mykobakterien, eine Gruppe von gemeinsamen Bakterien dass die TB Fehler enthalten . Er und Kollegen festgestellt, drei Kinder, eines aus der Türkei, zwei aus dem Iran , der schwer krank nach Erhalt der Anti-Tuberkulose- Impfstoff BCG wurde . Normalerweise schützt ISG15 gegen eine Infektion durch Mykobakterien woraufhin die Freisetzung von Typ-2- Interferon , aber alle drei Kinder zwei Kopien einer fehlerhaften Form der ISG15 -Gen , und wurde von einem TB -bezogene Bestandteile des Impfstoffs infiziert.
Nach dieser Entdeckung ISG15 Geschichte weiter zu entfalten. Bogunovic und seine Kollegen berichteten diesen Link und dann Wissenschaftler in China streckte sagen, sie hatte auch loss-of -function Mutationen in drei Patienten gesehen , die alle aus einer einzigen Familie . Aber keiner von diesen dreien hatte unerklärliche mykobakterielle Infektionen , wie sie durch den Impfstoff hervorgerufen hatte .
"Wir fragten , warum waren sie Patienten ? " Bogunovic erinnert . "Unsere chinesischen Kollegen sagte, dass diese Kinder hatten Anfälle; . In der Tat, ein Kind von ihnen gestorben waren Als wir uns in die BCG-Impfung Geschichte, fanden wir diese Kinder , die zu Hause in einem abgelegenen Dorf geboren wurden, nie ihre Aufnahmen erhalten , so sie nie krank nächstes haben wir uns wieder auf unsere erste Gruppe von Patienten, keiner von ihnen jemals Anfälle gehabt hatte , aber wir durchgeführt Gehirn-Scans , die abnorme Kalkablagerungen gefunden in einem tiefen Teil des Gehirns, bei der Kontrolle der Bewegung beteiligt - . . wie die Ablagerungen im Gehirn der chinesische Kinder . "
Die Forscher erkannten die Kalkablagerungen als Merkmal einer Gruppe von autoinflammatory Krankheiten, einschließlich der Erkrankung des Nervensystems Aicardi-Goutières-Syndrom . Diese sind dachte auftreten, wenn Typ-1- Interferon , die normalerweise hilft gegen virale Infektionen, läuft Amok und löst schädliche und unnötige Entzündung, die zu Krankheit. Wenn Bogunovic und seine Kollegen suchten nach Beweisen etwas ähnliches wurde den sechs Patienten geschah , fanden sie ungewöhnlich hohe Expression von Genen von Typ-1- Interferon stimuliert.
Mit Zellen aus den Patienten , die Forscher fanden heraus , dass , wenn sie das ISG15 -Gen wieder hergestellt , wurden die Zellen in der Lage , um die Entzündung zu lösen. Weitere Experimente in Zusammenarbeit mit Sandra Pellegrini am Institut Pasteur in Paris, Frankreich durchgeführt , ergab, die Mechanik , die einen Mangel an ISG15 mit einem Anstieg der Typ-1- Interferon -Signalisierung verbunden: Unter normalen Bedingungen verhindert ISG15 den Abbau eines anderen Proteins , USP18 , die ist für das Drehen Sie den Regler an Typ-1- Interferon verantwortlich. Ohne ISG15 , und als Ergebnis wenig USP18 , wird Interferon zu aktiv .
Die sechs Kinder zeigten alle erhöhten Autoantikörper , Immunproteine , die fälschlicherweise selbst den Körper angreifen , was darauf hindeutet , dass sie mit der Zeit wird wahrscheinlich entwickeln Autoimmunerkrankung. " , Mit diesem Wissen Wir hoffen jedoch, sie zu überwachen und richtig zu behandeln diesen Zustand , so wie sie jetzt wissen , um den BCG-Impfstoff und anderen möglichen Quellen einer Mykobakterien- Infektion zu vermeiden ", sagt Bogunovic . "Letztlich kann ISG15 Defizite in genetischen Tests für Säuglinge Früherkennung weithin verfügbar zu machen, enthalten sein. Keine Behandlungen für viele Autoimmunerkrankungen gibt, aber unsere Arbeit Fortschritte unser Verständnis von ihnen, und , als Folge , die Aussichten für die Suche nach Heilung . "