Für eine Familie, Zebrafisch Hilfe bieten genetische Antworten

Forschung im Zebrafisch hat dazu beigetragen, die Ursache eines unbekannten genetischen Erkrankung, die einen Jungen und zwei seiner Onkel , berichten die Wissenschaftler in einem Artikel in der Zeitschrift Genetics .

Die Ergebnisse belegen die wachsende Bedeutung der Zebrafisch als Labormodellen der seltenen Krankheiten . Solche Modelle erlauben Genetikern , um sinnvoll von der Flut von Kandidaten Krankheitsgenen durch Fortschritte in der Sequenzierungstechnologien aufgedeckt. Obwohl seltene Krankheiten sind selten einzeln , zusammen bilden sie betreffen weniger als 25 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten.

Das Projekt begann, als ein kleiner Junge mit einem rätselhaften Konstellation von Symptomen wurde die medizinische Genetiker Susan Brooks der Rutgers Robert Wood Johnson Medical School bezeichnet. Das Kind wurde von der verzögerten Entwicklung, wiederkehrenden Leiden Fieber , Krampfanfälle, und langsames Wachstum . Er hatte auch schlechte Kopfwachstum, was zu Mikrozephalie, oder Kopfgröße viel kleiner als gesunde Kinder in seinem Alter . Zwei der Onkel des Jungen teilten viele dieser Symptome , was darauf hindeutet , dass die mysteriöse Erkrankung kann durch eine rezessive Mutation auf dem X-Chromosom verursacht werden. Solche " X -linked " Mutationen können durch Männchen und Weibchen durchgeführt werden , jedoch mit wenigen Ausnahmen verursachen Symptome nur bei Männern.

Mit diesem Hinweis, verfolgten die Wissenschaftler sich eine Mutation nur von den betroffenen Männern und ihren Müttern durchgeführt wird, in einem Gen namens RPL10 auf dem X - Chromosom. Dieses Gen kodiert für ein Teil des Ribosoms , das ein Hauptteil der molekularen Maschinerie , die die genetischen Codes in Proteine ​​übersetzt ist .

Doch auch wenn sie nun einen Kandidaten Mutation , konnten sie nicht sagen, ob es tatsächlich die Störung verursacht oder ob es sich nur um eine von vielen harmlosen DNA -Varianten, die Einstreu die Genome von jeder Familie .

Weitere gemeinsame genetische Krankheiten , können die Wissenschaftler bestätigen, dass ein Kandidat Mutation verursacht eine Krankheit, die durch in dem andere Familien mit der gleichen Mutation und dieselben Symptome . Aber diese Variante war einzigartig. Obwohl einige Mutationen in anderen Teilen der RPL10 Gen hatte zuvor festgestellt wurde, haben diejenigen, die sie durchgeführt klinischen Symptome ähnlich Störung dieser Familie nicht zu zeigen. So wandte sich das Team auf die nächste beste Option für die Untersuchung sehr seltener Varianten - sie die Wirkung der Mutation in einem Modellorganismus getestet.

Brooks die Hilfe von einem Duke University Team von Erica Davis vom Center for Human Disease Modeling führte , mit den meisten der Zebrafisch experimentellen Arbeiten vom damaligen Studenten Alissa Wand durchgeführt . Sie zeigten, dass Feucht Expression des Zebrafisch rpl10 Gen verursacht die Tiere signifikant kleinere Köpfe zu entwickeln - in anderen Worten, sie den Fisch Version Mikrocephalie anzeigt .

Als sie die unterdrückte Zebrafisch -Gen mit dem menschlichen Version ersetzt , die Fischköpfe auf eine normale Größe entwickelt. Aber wenn die Forscher versucht, den gleichen Trick mit dem mutierten Variante des humanen RPL10 Gen , es hat nicht funktioniert . In anderen Worten, die Änderung in der DNA-Sequenz verhindert RPL10 richtig funktionieren . Diese Ergebnisse dringend empfohlen, dass die Mutation auch für Mikrozephalie bei den Männchen von der ursprünglichen Familie verantwortlich.


Wenn das Gen in Patienten mit einer seltenen Erkrankung mutiert ist in Zebrabärbling drückt wird, entwickeln die Tiere kleinere Köpfe , die eine der wichtigsten Symptome der Krankheit beim Menschen ist . Bild zeigt eine Steuerzebrafischlarve(oben) und eines, in dem die Expression von rpl10 unterdrückt wurde (unten) , was zu normalen Körperlänge , aber einem proportional kleiner head.Credit : Brooks und Wall et al. Genetik Oktober 2014

Mit Unterstützung von Herzog Forscher in Christopher Nicchitta Gruppe , die in der Mechanik der Proteintranslation spezialisiert war das Team auch in der Lage, beginnen die Untersuchung der spezifischen Auswirkungen der Mutation, die zu kleineren Kopfgröße führen können: bei Zebrafisch rpl10 Ausdruck unterdrückt wurde , die Tiere zeigten reduzierte Proteinproduktion und erhöhter Zelltod im Gehirn .

Die Forscher betonen, dass deren wahrscheinliche Ursache der Erkrankung bedeutet nicht, sie können nun den Jungen und seinen Onkel zu heilen. Ihr Befund stellt nur die entscheidende erste Schritt für die weitere Forschung in die molekularen Details der Krankheit und letztendlich für die Entwicklung von Behandlungen. Allerdings spekuliert , Davis , dass viele andere ribosomale Protein Gene werden nun in die Liste der Kandidaten für die anderen Menschen mit seltenen Mikrozephalie Syndrome , die auf der Suche nach den molekularen Ursachen ihrer Krankheiten aufgenommen werden.

"Das war ein one-of- a-Kind -Familie durch eine Erkrankung, die niemand je zuvor gesehen hatte betroffen. Aber sie sind nicht allein ", sagte Davis . " Viele andere leiden unter extrem seltene genetische Krankheiten und eine der besten Möglichkeiten der Suche nach Antworten für diese Familien ist für Kliniker und Forscher Modellorganismus , um ihre Kräfte zu bündeln . "

Zebrafische sind besonders nützlich für diese Art von Untersuchung , da sie ein Gleichgewicht zwischen der evolutionären Verwandtschaft mit Menschen und die Geschwindigkeit und die Kosten für Forschung schlagen . Sind beispielsweise etwa 70 % der menschlichen Protein-kodierenden Genen Äquivalent in Zebrafisch . Diese Zahl steigt auf 84% , wenn Sie nur die Gene bekannt, mit der Krankheit assoziiert werden, zu berücksichtigen. Aber im Vergleich zu Mäusen und Ratten , Zebrafisch sind deutlich günstiger im Unterhalt und schneller zu wachsen.