Basteln mit einem molekularen Weg , wie Darmzellen reagieren regelt Stress hilft Mäuse überleben eine normalerweise tödliche Dosis Bauch Strahlung , die nach einer neuen Studie von Forschern an der Stanford University School of Medicine.
Da die Technik ist immer noch teilweise wirksam bis zu 24 Stunden nach der Exposition , die Studie deutet auf eine mögliche Behandlung für Menschen ungewollt große Mengen an Strahlung, wie Ersthelfer an der Reaktorkatastrophe von Tschernobyl im Jahr 1986 ausgesetzt .
"Wir waren sehr beeindruckt von der Menge an Schutz erhielten die Tiere überrascht ", sagte Amato Giaccia , PhD, Professor für Strahlentherapie . " Die wichtige Sache zu beachten ist, dass wir den Schaden, den Darmzellen als Folge der Strahlung erlitten nicht ändern ; wir einfach verändert die Physiologie dieses Gewebes und wie es zu diesem Schaden reagiert. "
Die Forscher glauben , dass ein ähnlicher Ansatz kann auch helfen, diese Patienten mit Durchfall und Übelkeit durch Strahlentherapie bei Krebs verursacht .
Giaccia , der auch Mitglied des Stanford Cancer Institute, ist der leitende Autor der Studie, veröffentlicht in Science Translational Medicine veröffentlicht . Postdoc-Stipendiat Cullen Taniguchi , MD, PhD, ist der Hauptautor der Studie.
Die Forscher waren Studium eines molekularen Weg in der Reaktion der Zellen auf Bedingungen von niedriger Sauerstoff genannten Hypoxie beteiligt. Hypoxischen Zellen produzieren Proteine als Hypoxie - induzierbaren Faktoren, die die Zellen der stressigen Bedingungen zu überleben helfen bekannt. (Die HIF -Proteine - HIF1 und HIF2 - werden in der Regel schnell abgebaut, wenn der Sauerstoffgehalt normal sind. )
Hypoxie tritt häufig in schnell wachsenden festen Tumoren als Zellen finden sich weit von Sauerstoff abgebenden Blutgefäße, aber es kann auch während Zeiten auftreten Entzündung Oder in Gewebe wie Darm , die natürlichen Abstufungen Sauerstoffgehalt zu erleben. HIF -Proteine helfen, den Darm zu absorbieren benötigten Nährstoffe und blockiert das Eindringen von Krankheitserregern und die Gesunderhaltung der Flüssigkeitsaustausch .
"Frühere Studien aus unserer Gruppe und andere haben vorgeschlagen, dass die HIF -Proteine sind in den Schutz der Zellen von vielen Arten von wichtigen Stress ", Sagte Giaccia , der auch der Jack , Lulu und Sam Willson Professor." Also fragten wir uns, ob die Stabilisierung von HIF -Proteine und damit dem Niveau in den Zellen erhöhen , könnte auch schützen den Darm von den Auswirkungen der Strahlung. "
Strahlung tötet Zellen irreversibel schädigen und ihre DNA . Nebenwirkungen einer akuten Strahlenexpositionam deutlichsten in schnell teilenden Zellen , wie sie in der Schleimhaut des Darms oder Blut und der Immunzellen im Knochenmark zu finden gesehen . Menschen, die Exposition gegenüber hohen Strahlenunterzogen haben in der Regel zu erleben schwächenden Übelkeit, Erbrechen und Durchfall , wenn ihr Darm verlieren die Fähigkeit, richtig zu regulieren den Flüssigkeitsaustausch . Sie sind auch sehr anfällig für Infektionen . Obwohl Strahlung die Auswirkungen auf das Knochenmark durch eine Knochenmarkstransplantation gemildert werden , gibt es keine Behandlung für ihre Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt , die eine Hauptursache der Sterblichkeit in unbeabsichtigt ausgesetzt Menschen sind.
Die Wissenschaftler blockiert den Abbau der HIF -Proteine in zweierlei Hinsicht: Erstens , sie genetisch veränderte Mäuse nicht in der Lage , eine Gruppe von drei Proteinen , die die HIF -Proteine für die Zerstörung Worte auszudrücken. Sie auch unmodifizierte Mäusen behandelt mit einem kleinen Molekül genannt dimethyloxyallyl Glycin oder DMOG , welche die Aktivität von der gleichen Gruppe von Proteinen hemmt .
In beiden Fällen fanden die Forscher heraus , dass die Ebenen der HIF1 und HIF2 Proteine deutlich erhöht. Darüber hinaus 70 Prozent der genetisch veränderten Mäuse lebten für mindestens 30 Tage nach dem Empfang eines normalerweise tödliche Dosis von Bauch -Strahlung, und 27 Prozent überlebten mindestens 30 Tage nach einer normalerweise tödliche Dosis von Ganzkörper- Strahlung ( eine Situation, die enger nachahmt versehentliche Exposition des Menschen) . Im Gegensatz dazu war keiner der unmodifizierten Mäuse überlebten mehr als 10 Tage nach jeder Art von Strahlung .
Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn nicht modifizierte Mäuse wurden mit DMOG vor der Strahlenbelastung behandelt. In diesem Fall 67 Prozent der behandelten Mäuse überlebten für mindestens 60 Tage nach dem Empfang eines normalerweise tödlichen Dosis Bauch Strahlung und 40 Prozent lebten für mindestens 30 Tage nach einer üblicherweise tödlichen Dosis von Ganzkörper- Bestrahlung. Wie bei den genetisch veränderten Mäusen , keiner der unbehandelten Mäusen in jeder Gruppe lebten länger als 10 Tage .
Weitere Experimente zeigten , dass HIF2 anstatt HIF1 , ist für die in der Studie beobachtet Radioprotektion verantwortlich.
Um die Ursache für längere Überlebenszeit der behandelten Tiere zu untersuchen, untersuchten die Wissenschaftler direkt an den Epithelzellen ihren Darm . Sie fanden heraus, dass die behandelten Tiere zeigten geringere Zelltod in Reaktion auf die Bauchstrahlenbelastungund verbesserte Überlebensrate einer Drüse genannt Krypta, die die sich schnell teilenden Stammzellen notwendig ist, den Darm " Notwendigkeit wiederholter Zellerneuerung unterzubringen hostet. Die behandelten Tiere erfuhren auch weniger Durchfall und weniger Ungleichgewichte im Flüssigkeits- und Elektrolytniveaus als tat unbehandelten Tieren auf die gleiche Strahlendosis ausgesetzt ist, und sie wieder das Gewicht, das sie als Ergebnis der Belichtung verloren schnell gewonnen.
" Die Tiere, die die Bauch Strahlung überlebt haben eine Lebensdauer , die ähnlich wie unbelichtete Tiere, die für uns sehr aufregend war ", sagte Giaccia . "Allerdings wurde uns klar, es wäre unmöglich für den Menschen unerwartet große Mengen an Strahlung , wie in Tschernobyl oder Fukushima ausgesetzt, da diese Kredite sind von Natur vorzubehandeln , unberechenbar. "
So Giaccia und seine Kollegen experimentierten mit der Behandlung der Mäuse mit DMOG nach Bauchstrahlenbelastung . Sie fanden heraus , dass , auch wenn die schützenden Eigenschaften des Moleküls wurden vermindert, es hat immer noch helfen. Wenn DMOG wurde vier Stunden nach Strahlenbelastung , 45 Prozent der behandelten Tiere , aber keine unbehandelten Tieren verabreicht wurde, überlebten mindestens 10 Tage .
Nach 24 Stunden war der Effekt subtiler - DMOG Behandlung zeigten wenig Nutzen bei höheren Strahlungsdosen , aber mit einer geringeren Dosis 75 Prozent der behandelten Tiere lebten für mindestens 30 Tage im Vergleich mit lediglich 18,2 Prozent der unbehandelten Tiere .
" Wir fanden, waren wir noch in der Lage, einen erheblichen Teil der Tiere zu retten ", sagte Giaccia .
Schließlich untersuchten die Forscher die Wirkung von DMOG Behandlung 24 Stunden nach der Ganzkörperbestrahlung . Sie fanden, dass 37,5 Prozent der behandelten Mäuse überlebten für mindestens 30 Tage, aber nur, wenn die Mäuse auch eine Knochenmarktransplantation , um Blut und der Immun Stammzellen durch die Strahlung getötet wiederherzustellen gegeben . Keine der unbehandelten Mäuse lebten länger als 10 Tage .
Obwohl die Studie deutet auf eine Art und Weise , um die Auswirkungen von therapeutischen Strahlenbelastung zu mindern, bleibt noch viel zu tun ist , warnen die Forscher. Zum einen werden die Mäuse mehr resistent gegen die Wirkung von Strahlung als dem Menschen , und die Strahlendosis in der Studie verwendet weit oberhalb der verwendet würde, um einen Krebspatienten zu behandeln. Aber die nächsten Schritte sind klar.
"Es gibt eine Anzahl von Arzneimittelmolekülen , die in einer ähnlichen Weise wie DMOG bereits in klinischen Studien zur unabhängigen Bedingungen wirken ", so Giaccia . "Unser nächster Schritt wird sein, einige dieser Moleküle zu testen, um zu sehen, ob sie bieten auch Strahlenschutz . "