Das Bakterium Clostridium difficile verursacht Antibiotika -bezogene Durchfall und ist ein wachsendes Problem in den Krankenhäusern und in anderen Teilen der Gemeinschaft. Verstehen, wie die Mikroben besiedelt den menschlichen Darm , wenn andere "gesunde" Mikroben während eines Kurses der wurden zerstört Antibiotika könnte neue Wege zur Infektionskontrolle führen . Ein wichtiger Anhaltspunkt wurde vor kurzem in einem Open Access Artikel in der Zeitschrift Acta Crystallographica Abschnitt D Biologische Kristallographie veröffentlicht berichtet . [ Bradshaw et al. (2014) . Acta Cryst. D70 , 1983-1993 ; doi: 10,1107 / S1399004714009997 ]
Ravi Acharya von der University of Bath , Großbritannien, und Kollegen haben die erste Kristallstruktur des C. difficile Oberflächenprotein Cwp84 wiesen. Diese Cysteinprotease Enzym auf der Oberfläche des Bakteriums gefunden und hilft bei der Herstellung von der Mikrobe Oberflächenschicht, die geeignet sind, einen wesentlichen Schritt in der Kolonisierung des Darms spielen. Das Enzym spaltet ein einzelnes Polypeptid ( OberflächenschichtproteinA; SLPA ) in nieder- und hochmolekularenUntereinheiten . Nun Acharya und Kollegen haben drei kritischen Bereiche in einer Mutante des Enzyms , die Angriffspunkte für Wirkstoffe auf C. difficile durch die Blockierung der Reifung der Oberflächenschicht während der Kolonisation angreifen darstellen könnten identifiziert.
Obwohl C. difficile kann in der normalen, gesunden Darm (3-5 % der Erwachsenen ) , vorhanden sein , wenn ein Patient eine Behandlung für die Infektion mit Breitspektrum-Antibiotika , andere Schutz Darm- Mikroben in dem Prozess ausgelöscht und die Inzidenz steigt über 20%. Dies lässt Raum für die pathogenen C. difficile schnell ungehindert was zur Freisetzung von Giftstoffen, Blähungen, Schmerzen und schweren Durchfall verursachen , um zu wachsen. Manchmal potenziell lebensbedrohliche pseudomembranöse Colitis oder toxisches Megacolon auftritt ( etwa 5 bis 8% der Patienten ) . Ausbrüche auftreten, wenn Menschen sich nehmen die Sporen , die oft in kontaminierten medizinischen Einrichtungen und C. difficile ist bekannt, dass Zehntausende von Menschen jedes Jahr weltweit zu töten. Mild Fälle oftmals durch einfaches Anhalten antibiotische Behandlung aber in schwereren Fällen letzten Zeilen Antibiotika wie Vancomycin und Metronidazol sind oft benötigt gelöst . Besorgniserregend ist die Rückfallrate 20 bis 30% .
Das Team erklärt, dass während Cwp84 ist für die korrekte Oberflächenschichtbildungkann es auch extrazelluläre Proteine, wie Fibronectin, Laminin und Vitronectin , die im Körper gefunden werden zusammenbrechen. Dennoch Blockierung seiner Aktivität entweder genetisch oder chemisch verhindert die ordnungsgemäße Wachstum von Bakterienkolonien , auch wenn dies nicht in sich bakterizid . Die Unterbrechung der Besiedlung Prozess könnte also möglich können sich gesunde Bakterien den Darm besiedeln und zu unterdrücken , die Ausbreitung von C. difficile werden .
Die Forscher führten Röntgenkristallographie an der Station I03 bei Diamond Light Source in Didcot , UK. Die resultierende hochauflösende ( 1,4 Angström) Beugungsdaten zeigten die Struktur der N -terminalen Propeptids des Cystein -Proteasedomäne und einem zuvor nicht charakterisierte "Linker" Bereich, der 170 Aminosäuren lang ist. Der Linker liegt zwischen dem Cystein- Protease-Domäne und der Repeat-Region von Cwp84 , die es auf die Zellen Oberfläche hält . Die Linker-Region bindet Kalzium und ähnelt einer Gruppe von Proteinen, wie Lektine bekannt, so kann eine Affinität zu haben Kohlenhydrate die entscheidend für die korrekte Zellwand Verarbeitung möglich sind . Die gleichen Motive sind in anderen Arten von Clostridium Mikroben sowie antike einzellige Organismen wie Archaea bekannt vor.
Das Team schlägt vor, dass die Erkenntnisse ihrer Forschung bietet in Bezug auf C. difficile Oberflächenschicht Wachstum und wie dies mit Darm Kolonisation konnte bei der Entwicklung einer neuen Art von Drogen , um eine Infektion - Anti- Kolonisation Inhibitoren behandelt genutzt werden.