Mutationen in Genen, die den Zellstoffwechsel gefunden in Familien mit Ataxia , Demenz und Reproduktionsstörungen regulieren

Fehlende Muskelkoordination - - Forscher aus Massachusetts General Hospital (MGH ) und der Duke University haben genetische Mutationen, die eine seltene , aber verheerende Syndrom kombiniert reproduktiven Ausfall mit Kleinhirnataxie zugrunde liegen scheinen identifiziert und Demenz . In einem Papier , das in der 23. Mai erscheinen New England Journal of Medicineund erhält frühen Online- Freigabe, beschreiben die Forscher die Suche nach Mutationen in einem oder beiden der zwei Gene in einem zellulären Prozess namens Ubiquitinierung in betroffenen Mitgliedern von fünf nicht miteinander verwandten Familien beteiligt.

" Diese Studie unterstreicht , zum ersten Mal die Bedeutung des Ubiquitin- Systems in einem Syndrom, das durch Ataxie und Hypogonadismus - reproduktive Versagen aufgrund von abnormalen Signalisierung aus dem Gehirn oder der Hirnanhangdrüse ", sagt Stephanie Seminara , MD, der Reproduktions Endocrine Einheit in der MGH Abteilung für Medizin , Co- Senior-Autor des Berichts. "Es zeigt auch, wie die Kombination von robusten Genomik mit detaillierten Funktionstests können komplexe genetische Architektur entsperren. "

Von Läsionen in der ein Teil der für die Koordination und Balance Gehirns verursacht wird, kann zerebelläre Ataxie mit Schwierigkeiten beim Gehen oder Sprechen und Fortschritte beginnen, Behinderung dieser Funktionen zu vervollständigen. Gene mit verschiedenen Syndromen gekennzeichnet durch Ataxie identifiziert worden , aber keines war zuvor mit dem seltene Kombination von Ataxie und Reproduktionsstörungen , die vor mehr als 100 Jahren beschrieben wurde in Verbindung gebracht. Mehrere solcher Patienten wurden dem MGH Reproductive Endocrine Einheit bezeichnet , einschließlich einer palästinensischen Familie mit mehreren betroffenen Mitglieder, die auch entwickelt Demenz.

Seminara stellt fest, dass , während Ataxie und Hypogonadismus jeweils mehrere mögliche genetische Ursachen haben, ist die Kombination der beiden Bedingungen so selten, dass es wahrscheinlicher ist , die durch Mutationen in einem bestimmten Gen oder Genen verursacht werden. In Zusammenarbeit mit Forschern aus dem Center for Human Disease Modeling an der Duke - von Nicholas Katsanis , PhD, Co- Senior-Autor der Regie NEJMArtikel - ihr Team durchgeführt Voll Exoms Sequenzierung von DNA aus einem betroffenen Mitglied der palästinensischen Familie . Das Screening gefunden seltenen Varianten in beiden Kopien von 13 Genen , und zwei dieser Varianten wurden auch in Proben von zwei betroffenen Geschwistern des Patienten , aber nicht in mehreren betroffenen Familienmitgliedern gefunden.

Sowohl der mutierten Gene sind in Ubiquitinierung beteiligt , ein Verfahren, mit dem zellulären Proteine ​​sind für degredation durch ein Protein namens Ubiquitin markiert. Einer von ihnen, RNF216 , kodiert für ein Enzym, das Ubiquitin an das Protein binden ; der andere , OTUD4 , kodiert für ein Protein, Ubiquitin entfernt . Die Forscher dann sequenziert beide dieser Proteine ​​in Proben von weiteren neun betroffenen Individuen aus sieben Familien. Sie fanden heraus, dass eine der Personen hatten zwei verschiedene RNF216 Mutationen , vier andere - zwei in der gleichen Familie - hatten Mutationen in einem einzigen Exemplar des Gens , aber keiner hatte Versionen OTUD4 mutiert.

Alle Personen mit RNF216 Mutationen hatten ähnliche medizinische Geschichte , gekennzeichnet durch ein Fehlen der normalen Hormonsekretion , progressiver Ataxie und Demenz; und alle, die mit Mutationen in beiden Genen starb in ihren 30er oder 40er Jahren . Neuroimaging Studien zeigten ähnliche Anomalien im Gehirn - einschließlich Atrophie des Kleinhirns und Kortex - bei Personen mit RNF216 Mutationen. Die vier untersuchten Personen ohne RNF216 Mutationen hatten sehr unterschiedliche Geschichte , mit weniger schweren Symptomen.

Um eine bessere Vorstellung von den funktionellen Konsequenzen von Mutationen in diesen beiden Genen erhalten , gestört die Forscher ihre Expression in Zebrafisch und festgestellt, dass die Blockierung entweder RNF216 oder OTUD4 verursacht Desorganisation des Kleinhirns und reduziert die Größe der Augen und einen Teil des Mittelhirns . Diese ließen sich noch mehr , wenn beide Gene wurden blockiert sondern könnte beseitigt werden, wenn die Produktion der entsprechenden Proteine ​​wurde durch die Einführung des entsprechenden menschlichen RNA induziert werden.

" Die Anwesenheit von RNF216 Mutationen in mehreren familes machte seine Rolle bei der Entstehung dieses Syndrom klar, aber die Suche nach OTUD4 Mutation in nur einer Familie auf die Frage, ob es tatsächlich dazu beigetragen, die Krankheit oder war nur ein" unschuldiger Zuschauer ' ", sagt Katsanis . " Der Zebrafisch Arbeit vorgesehen kritische Hinweise, dass beide Gene funktionieren in einem gemeinsamen Weg , da Sperrung einer von ihnen produziert ähnliche Effekte . Und die Tatsache , dass die Blockierung beide Gene eine synergistische Wirkung hatte verleiht ein weiterer Beweis , um die beiden Gene " , die in den gleichen Weg und den Beitrag der OTUD4 Mutationen dieses Syndroms ".

Obwohl genau, wie diese Mutationen führen zu den Symptomen bei diesen Personen gesehen nicht bekannt ist, merken die Wissenschaftler an , dass die Identifizierung dieser Gene können eines Tages Therapien führen - möglicherweise auch noch für andere Störungen, die Ubiquitinierung , einschließlich Parkinson-Krankheit entwickelt, Drogen - und ermöglichen genetisches Screening und Beratung für betroffene Familien . Sie hoffen auch zu untersuchen, ob weniger schwere Mutationen in diesen Genen können auf das Vorhandensein von Ataxie, Demenz oder Hypogonadismus in Isolation bei.