Photoreaktiven Verbindungen LMU Wissenschaftlern entwickelt direkt modulieren Nervenzellfunktion, und neue Wege zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen , wie chronische Schmerzen und bestimmte Arten von Sehstörungen .
Alle Arten der Sinneswahrnehmung auf die Kommunikation zwischen den Nervenzellen. Sowohl die als Reaktion auf die primäre Stimulus und dem Getriebe des resultierenden Signals hängen von der Funktion der speziellen Rezeptorproteine, die mit den Oberflächenmembranen von Nervenzellen verbunden sind. Zahlreiche sensorische Neuronen reagieren nur auf eine einzelne Sinneselement, wie beispielsweise mechanische Stimulation oder Temperatur. Doch Dirk Trauner, Professor für Chemische Biologie und Genetik an der LMU, hat an der Entwicklung eines Verfahrens, das im Prinzip ermöglicht es, alle Arten von Neurorezeptoren durch Licht gesteuert werden. "Dies wird durch Verwendung von synthetischen molekularen Verbindungen, die spezifisch als Schalter für natürliche Rezeptoren reagieren auf Licht erreicht", sagt er. "Die Kombination führt zu einer Hybrid-Photorezeptoren, die effektiv machen die Nervenzellen, die sie auf Licht zu tragen. Auf lange Sicht hoffen wir, diesen Ansatz als Grundlage für neue Therapien für neurologische Erkrankungen zu nutzen." Zwei neue Studien, auf Schmerzrezeptoren und einem Mausmodell für angeborene Blindheit, berichten nun bedeutende Fortschritte in Richtung der Realisierung dieses Ziels.
Synthetisches Opioid als Schmerzmittel
So genannte Opioide, natürliche Substanzen Morphin verwandt sind als Schmerzmittel für Tausende von Jahren verwendet. Der Körper synthetisiert auch endogene Opioide , wie Endorphine, die an die gleichen Rezeptoren binden und die gleiche analgetische Wirkung als Morphin bekannt. Durch chemische Modifikation der synthetisches Opioid Fentanyl , die klinisch sowohl als Anästhetikum und als extrem potente Schmerzmittel verwendet wird , haben Trauner und sein Team in verleihEmpfindlichkeitauf eine bestimmte Klasse von Opioid-Rezeptor konnte . Modifiziertes Fentanyl behält die Fähigkeit, an Mu- Typ Opiatrezeptoren , aber seine physiologische Wirkung kann präzise durch Licht gesteuert werden : Insbesondere kann die Rezeptorfunktion durch Bestrahlen Zellen zu der Verbindung mit Licht verschiedener Farben ausgesetzt aktiviert und deaktiviert werden , so Trauner und sein Kollege Matthias Schönberger Bericht in der Zeitschrift Angewandte Chemie .
Das Geheimnis der lichtempfindliche Schalter Trauner liegt in ihrer chemischen Struktur . Die in seinem Labor alle synthetisierten Mittel enthalten eine charakteristische chemische Doppelbindung in einer bestimmten Position , die ihre Form durch Licht verändert werden können . In der Tat können diese Moleküle aus einem gebogenen auf ein erweiterte Form umgedreht werden , und wieder zurück , abhängig von der Wellenlänge des verwendeten Lichtes . Trauner erläutert die Vorteile des Verfahrens , wie folgt: " Die Eigenschaften von Licht sehr genau bearbeitet werden , so dass wir den Zustand der Zellen in einer definierten Art und Weise zu modulieren Weiterhin ist die Reaktion vollständig reversibel . . "
"Die Fähigkeit von Opioidrezeptorensteuern die Funktionszustände von besonderem Interesse, weil sie zu der großen Familie der sogenannten G- Protein-gekoppelten Transmembran-Rezeptoren (GPCRs ) , aus denen sich eine große Fraktion der Proteine durch pharmazeutische Wirkstoffe gezielt gehören ", sagt Matthias Schönberger, erster Autor der neuen Studie. " Die Kapazität einer Opioid-Rezeptor mit Hilfe von Licht zu regulieren, wird es möglich, neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise dieser eminent wichtigen Klasse von Rezeptoren zu erhalten, und könnte ein Weg zu neuen Behandlungsmethoden von chronischen Schmerzsyndromen zu bieten", fügt er hinzu.
Umgehen beschädigte Netzhautzellen
Die lichtempfindlichen photographischen Photorezeptoren der Stäbchen- und Zapfenzellen in der Retina gebildet gehören auch der GPCR -Klasse. Außerdem sind sie die einzigen GPCRs , die intrinsisch lichtempfindlich sind . Funktionale Beschädigung dieser Photorezeptoren , oder pathologische Verlust der Zellen , die sie tragen , führt zur Unfähigkeit, zu treffende Licht auf der Netzhaut zu registrieren - und ist für verschiedene Arten von Sehbehinderung und bestimmte Formen der angeborenen Blindheit verantwortlich. In Zusammenarbeit mit Forschern an der University of California in Berkeley, Trauner und seine Gruppe haben , zum ersten Mal , ist es gelungen, die Wiederherstellung der Sehfunktion zu Mäusen, bei denen retinale Photorezeptorzellenentartet . Der Trick bestand darin, eine neue synthetische Schalter verwenden, um die Lichtempfindlichkeit zu den retinalen Ganglienzellen in diesen Mäusen , die in der Regel , um Signale von den Stäbchen und Zapfen vor ihnen zu reagieren verleihen .
"Wir haben gezeigt, vor einiger Zeit, dass ein Molekül namens ASQ ist in der Lage verursacht Nervenzellen lichtempfindliche geworden, denn es ändert das Verhalten von Ionenkanälen in ihrer Oberflächenmembranen", so Trauner. In der Zwischenzeit hatte er und seine Gruppe eine verbesserte Variante der AAQ-Schalter, der sie DENAQ rufen synthetisiert. Die Wissenschaftler in Berkeley haben nun gezeigt, dass DENAQ tatsächlich wiederherzustellen Lichtreaktionsfähigkeit auf einer Netzhaut, die ihren primären Photorezeptorzellen verloren hat, wie sie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Neuron zu melden. "Aus klinischer Sicht ist DENAQ ein großer Fortschritt auf AAQ, da es speziell wirkt auf eine bestimmte Art von Ionenkanal, die für die Übertragung von Signalen von den Stäbchen und Zapfen eingegangen ist", so Trauner. Darüber hinaus und im Gegensatz AAQ, reagiert es auf Wellenlängen bei normalem Tageslicht vorhanden, auf die die Netzhaut ist normalerweise empfindlich. "In der Zukunft könnte dieser Ansatz dazu beitragen, in den Augen, die an bestimmten Formen von Blindheit wieder herzustellen."
"Im Prinzip kann man eine ganze Reihe von Anwendungsmöglichkeiten für photopharmacology vorstellen ", so Trauner . " Einige GPCRs , zum Beispiel, werden von Neurotransmittern gezielte , und ihre Funktionen sind in Erkrankungen des zentralen Nervensystems beeinträchtigt wird, so ist es möglich, dass optische Schalter könnte auch von Interesse sein, bei der Behandlung von Zuständen, wie Depression oder Epilepsie . Und darüber hinaus , eine machen könnte Nutzung der unvergleichlichen räumlichen und zeitlichen Genauigkeit von Lichtsignal Verbindungen wie Schmerzmittel, Zytostatika oder Antidiabetika nur an Standorten , wo sie benötigt werden, zu aktivieren, und minimiert so Nebenwirkungen .