Neuer Mechanismus für Angststörungen Geheimnis wird enthüllt durch Gene

Ein neuartiger Mechanismus für Angstverhalten, darunter eine bisher nicht erkannte hemmenden Gehirnsignal, können neue Strategien zur Behandlung von psychiatrischen Störungen zu inspirieren , berichten Forscher der University of Chicago .

Durch das Testen der umstrittenen Rolle eines Gens namens Glo1 in Angst, entdeckt Wissenschaftler eine neue hemmende Faktor im Gehirn : die metabolische Nebenprodukt Methylglyoxal . Das System bietet eine verlockende neues Ziel für Medikamente entwickelt, um Erkrankungen wie Angststörungen zu behandeln , Epilepsie Und Schlafstörungen.

Die Studie , veröffentlicht im Journal of Clinical InvestigationFestgestellt, dass Tiere, die mit mehreren Kopien des Gens Glo1 waren eher angstähnliches Verhalten in Labortests zeigen . Weitere Experimente zeigten , dass Glo1 erhöhter Angst -ähnliches Verhalten durch einen Abbau von Methylglyoxal (MG) ​​. Umgekehrt verringert die Hemmung Glo1 oder Anheben MG Ebenen Angst Verhaltensweisen.

" Tiere transgen für Glo1 hatten verschiedene Ebenen der Angst -ähnliches Verhalten und mehr Kopien machte sie ängstlich ", sagte Abraham Palmer , PhD , Assistant Professor für Humangenetik an der Universität von Chicago Medicine und leitende Autor der Studie. "Wir haben gezeigt , dass Glo1 war in ursächlichem Zusammenhang mit Angst -ähnliches Verhalten und nicht nur korreliert. "

Im Jahr 2005 , ein Vergleich der verschiedenen Mausstämmen fand einen Zusammenhang zwischen Angst -ähnliche Verhaltensweisen und Glo1 , die die Stoffwechselenzym kodiert, glyoxylase 1. Allerdings stellten nachfolgende Studien auf den Link , und das Fehlen einer offensichtlichen Verbindung zwischen glyoxylase 1 und Funktion des Gehirns oder Verhalten machte einige Wissenschaftler skeptisch.

"Wenn die Leute ein Gen zu entdecken , sind sie immer am wohlsten, wenn sie etwas, was sie schon wussten zu entdecken ", sagte Palmer. " Die alarmierende Sache hier war es eine Entdeckung von etwas, das niemand kannte, und deshalb schien es weniger wahrscheinlich, dass tatsächlich richtig sein. "

Eine Studie von 2009 von Palmer Labor vorgeschlagen, daß Unterschiede in der Expression zwischen Glo1 Mausstämmen durch Anzahl Varianten , wobei das Segment des Genoms , der das Gen enthält, wird mehrmals wiederholt kopiert waren . Um diese Hypothese zu prüfen , einge führen Autor Margaret Distler zwei , acht oder zehn Exemplare des Glo1 Gen in Mauslinien . Sie lief dann Experimente wie der offenen Feldversuch , in dem die Forscher messen, wie viel Zeit eine Maus in der Mitte einer Arena gegenüber an den Wänden verbringt , auf Veränderungen in Angstverhalten zu erkennen.

Die Ergebnisse bestätigten eine ursächliche Rolle für Glo1 Kopienzahl -Varianten , wie Mäuse mit mehr Kopien des Gens Glo1 zeigten höhere Angst -ähnliches Verhalten in ihren Experimenten .

"Es ist die erste Studie zu zeigen, dass es die Kopienzahl -Variante , die das Potenzial Glo1 Ausdruck und Verhalten ändern muss ", so Distler, ein MD / PhD- Student in der Pritzker School of Medicine Medical Scientist Training Program . "Unsere Studie war eine physiologische Darstellung dessen, was es bedeutet, Glo1 Ausdruck für Angst zu erhöhen. "

Die Forscher dann zu beantworten das Geheimnis, wie Glo1 Ausdruck beeinflusst Angst -ähnliche Verhaltensweisen gesetzt . Die primäre Funktion des glyoxylase 1 zu metabolisieren und unteren zelluläre Niveaus von Methylglyoxal , ein Abfallprodukt der Glykolyse. Distler erzeugt den gegenteiligen Effekt durch die Injektion von MG seiner Spiegel im Gehirn künstlich zu erhöhen , zu finden , dass die Erhöhung MG Ebenen schnell reduziert Angstsymptome bei Mäusen.

" Methylglyoxal verändert Verhalten innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung , die es ist ein schnelles Einsetzen bedeutet . Es ist nicht die Genexpression verändert sich, und es ist nicht mit langfristigen Auswirkungen Downstream " Distler , sagte . "Das war unsere erste Durchbruch. "

Der Kurzzeitverlaufvorgeschlagen, MG Umständen eine direkte Wirkung auf die neuronale Aktivität. MG zeigte auch sedative Wirkung bei hohen Dosen , ein Markenzeichen von Medikamenten, die hemmende GABA -Rezeptoren an Nervenzellen zu aktivieren. In Zusammenarbeit mit Leigh Pflanze, jetzt an der Brandeis University zeigten die Forscher , dass MG aktiviert GABA -A -Rezeptoren auf Nervenzellen , eine bisher unbekannte hemmende Mechanismus .

"Es ist ein ganz anderes System, das Binden neuronalen hemmende Ton in der metabolischen Aktivität ", sagte Palmer. "Das ist im Hinblick auf die neu zu bewerten , was wir dachten, dass wir über hemmende Ton im ZNS wusste möglicherweise wirklich aufregend. Es zeigt sich jetzt, dass Methylglyoxal , die rund seitdem Glykolyse entwickelt worden ist , wurde auch an diesen Rezeptoren handelt, und niemand wusste , dass . "

Herkömmlich wurde Angst mit Medikamenten, die die GABA - A-Rezeptor zu aktivieren, wie Benzodiazepine und Barbiturate, die anfällig für Missbrauch und gefährliche Nebenwirkungenbehandelt. Die Forscher die Theorie, dass zur Förderung der Glo1 / MG Wechselwirkung könnte eine gezieltere Strategie zur Verringerung der Angstsymptome durch hemmende Ton subtil beeinflussen werden.

" Die GABA -A -Rezeptor- Vermittler, die bereits da draußen eine Menge von Nebenwirkungen , wie Sedierung und Unterkühlung Sowie ein hohes Missbrauchs " Distler , sagte . " Es ist möglich , dass die Einnahme einer Glo1 Inhibitor nur MG Ebenen zu einem bestimmten Höchstbetrag erhöhen. Sie könnten das Potenzial für weitere Besonderheit haben , da Sie die Aktivierung eines System, das bereits an Ort und Stelle ist , nicht nur das Dumping Methylglyoxal oder eine andere GABA - A-Rezeptor -Agent im gesamten Gehirn . "

Erste Experimente mit niedermolekularer Inhibitor des Glo1 unterstützt die Theorie . Injektionen des Inhibitors , von John Termini am Beckman Forschungsinstitut der Stadt der Hoffnung entwickelt , reduziert Angst -ähnliche Symptome bei Mäusen.

"Es ist eine andere Art des Schlagens diese GABA -A-Rezeptoren ", sagte Palmer. "Wir sind noch nicht festzustellen, ob das ist ein besserer Weg , es zu tun , aber es ist sicherlich anders , und es gibt uns eine einzigartige Anstellwinkel auf diesem System und potenziellen Vorteile, die wir noch nicht beurteilen. "

Solch ein Arzneimittel kann auch zur Behandlung von Epilepsie und Schlafstörungen, wobei GABA -A Drogen haben Erfolg gezeigt ist. Während das therapeutische Potenzial der Manipulation dieses Systems wird noch festgelegt werden , löscht die Forschung der Nebel um die Rolle der Glo1 in Angst, die durch Zugabe von Verhaltens-und zellulären Beweis .

" Was ist ordentlich ist, dass wir begannen mit Sondierungs , offene genetische Studien an Mäusen , und wir haben jetzt in eine grundlegend neue bekommen Physiologie dass niemand geschätzt oder gemeinsam vor gestellt hatte ", sagte Palmer. " Jetzt werden wir beginnen, einige der Früchte aus diesen Arten von genetischen Studien zu nutzen , um unser Verständnis der klassischen Aspekte der Biologie zu bereichern. "