Proteine genannt TAFs galten früher als generische Rädchen im Getriebe des Genexpression sein, aber in einer neuen Studie der Brown University Wissenschaftler schlagen vor, dass sie wichtige Verdächtige im Verlauf der sein Eierstockkrebs dass nicht fortgesetzt werden , um zu übersehen.
In der Anlage genomischen und molekularen Verschwörung , die Anlass zu Eierstockkrebs, was ist, wenn Forscher haben gefehlt eine ganze Reihe von Verdächtigen weil sie im normalen Anblick versteckt ? Das ist das Argument von der Brown University Biologen in einem neuen Papier, das Beweise kombiniert aus eigener Forschung und Studien vor , neue Vermutungen über eine Reihe von Proteinen, die an der Regulation der Genexpression zu unterstützen erhöhen gemacht .
Wissenschaftler müssen wie neue Leads in ihrer Untersuchung von Eierstockkrebs , den tödlichsten reproduktive Krebs. Die Sterblichkeit wurde auf tragische Weise stabil geblieben seit der letzten wichtigen therapeutischen Durchbruch kam in den 1990er Jahren . Verfolgung der Beweis dafür, dass diese Proteine beteiligt sein könnten es den Forschern ermöglichen , neue Fortschritte zu erzielen.
" Es gibt einfach nicht viele Fortschritte , die bei Eierstockkrebs gemacht", sagte Pathobiologie Studentin Jennifer Ribeiro , Hauptautor der Studie, die online in Frontiers in der Onkologie . "Das ist eine andere Perspektive . Es ist ein Hochrisiko aber potenziell hoch Belohnung Szenario . "
Ribeiro Proteine von Interesse sind TAFs genannt . Traditionell Biologen haben sie nur als Rädchen in einem universellen und generische System, Enzymen ermöglicht, Gene in RNA zu transkribieren gesehen, sagte Studie leitende Autor Richard Freiman , Associate Professor für Medizin an der Brown . Aber in der neuen Papier, das er und Ribeiro vorschlagen, TAFs kann nicht nur über ihre dröhnenden Geschäft gehen als Ovarialtumoren verrückt spielen werden. Sie können sinnvoll mit dem Unglück in Verbindung gebracht werden .
Schuld von vielen Verbänden ?
Ein früher Hinweis auf eine Verbindung zwischen TAFs und Eierstockkrebs entstanden in 2011 Natur Papier, das von der Brown University Informatik- Wissenschaftlern verfasst wurden. Ribeiro knüpfte an diesen Tipp , einige ihrer wichtigsten ursprünglichen Ergebnisse in der neuen Papier. Durch brütete über dem cBioPortal Datenbank von Krebs Genomik , fand sie , dass mehrere TAFs oft deutlich überexprimiert oder bei Eierstockkrebs unterexprimiert . TAF2 Verstärkungen , Kopienzahl Gewinne und Ausdruck Erhöhungen sind in 73 Prozent der Tumoren . TAF4 verstärkt oder in 66 Prozent der Tumoren hochreguliert , und TAF4B verstärkt oder in 26 Prozent hochreguliert . TAF9 , mittlerweile ist gemacht in 98 Prozent der Eierstocktumoren deutlich weniger ausgedrückt.
Die Höhen und Tiefen der TAF Ausdruck allein vielleicht nicht so interessant sein, wenn TAF Tätigkeit keinerlei mechanistische Einfluss in der Krebszellbiologiehaben . Aber in ihrer Überprüfung der Werte von Studien und weitere Grundlagenforschung , präsentiert Ribeiro Gründe für die Annahme , dass in bestimmten Geweben und Zusammenhänge rund um den Körper , diese TAFs nehmen Rollen, die relevant sind.
" Sie sind nicht nur allgemeine Transkriptionsfaktoren ", sagte Freiman . " Sie machen sehr viel spezifischer Dinge . "
Die schlimmsten Tumoren sind solche, bei denen Zellen " dedifferenzierten ", das heißt, sie haben ihre spezifischen Identitäten verloren und kehrte zu einer allgemeineren , Stammzell -ähnlichen Form . Sicher genug, Ribeiro und Freiman haben festgestellt , dass TAFs wie TAF4 und TAF4B werden herunterreguliert , wenn Stammzellen differenzieren. Das macht ihre Hochregulation in Tumoren der Eierstöcke verdächtig.
TAF4B ergibt sich auch als Krebs Verdächtigen in der Studie wegen seiner offensichtlichen Rolle bei der Förderung der Zellproliferation, ein Hauptproblem in der Runaway- Zellvermehrung in Tumoren. Lindsay Lovasco , ein Postdoctoral Fellow an der Brown und zweite Autor der Studie , lief ein Experiment in Maus-Modellen , wo sie entfernt ein Teil der Leber gemessen und ob TAFs Ausdruck verändert , während das Gewebe regeneriert. Die Expression von Taf4b ( das Gen bei Mäusen ) haben deutlich erhöhen. Auch in menschlichen Eierstock Granulosa -Zellen abgeleiteten Tumoren , in Zusammenarbeit mit Dr. Barbara Vanderhyden an der Universität von Ottawa, Ribeiro festgestellt, dass TAF4B Expression korreliert stark mit Cyclin D2 Ausdruck , einem Protein, das spezifisch fördert Granulosa -Zellproliferation .
Noch Verdacht auf TAF4B fällt , basierend auf vergangenen Jahr Ribeiro veröffentlichten Feststellung in Biologie der Fortpflanzung , dass Östrogen reguliert das Protein in Mauseierstöcke und der Östrogen - Maus ergänzt Tumoren der Eierstöcke . Beim Menschen langfristig Östrogen Hormonersatztherapie hat mit einem größeren Risiko von Eierstockkrebs in Verbindung gebracht.
Das Zellwachstum und Tod
Unterdessen kann TAF2 eigenes krebsbedingten Arbeitsweise . Arbeit von anderen Forschern hat gezeigt, daß TAF2 verstärkt die Expression von einem Protein mit der Bezeichnung C- SRC , die das Zellwachstum und die Proliferation fördert . Vielleicht nicht überraschend, dass andere Studien haben festgestellt, dass C- SRC ist in Eierstocktumoren überexprimiert.
" Angesichts dieser Ergebnisse ist es möglich , dass die Überexpression konnte TAF2 Transkription von C- SRC in einigen Tumoren der Eierstöcke zu erhöhen", schrieb der Forscher .
Aber was ist mit TAF9 , die im Gegensatz zu seinen Brüdern scheint sich vor allem in Ovarialkarzinomen weniger ausgedrückt ? Auch dort gibt es eine verdächtige mechanistische Verbindung mit Eierstockkrebs. TAF9 ist ein Co-Aktivator des Proteins p53, die den Zelltod , eine praktische Sache, um in Tumoren fördern fördert . Aber p53-Aktivität ist auch bei Eierstockkrebs unterdrückt. Zusammen können diese Änderungen dazu beitragen, das Überleben der Eierstockkrebszellen .
Ribeiro und Freiman leicht erkennen an, dass der Fall, sie zu bauen, ist umständlich , aber sie behaupten, es ist mehr als genug für Krebsforscher an TAFs als potentielle Ziele bei der Suche nach neuen Behandlungsmethoden zu suchen.
"Wir haben diese Hypothese erstellt und , sofern die Daten, die wir denken, ist relevant , aber es ist immer noch sehr viel , die nicht darüber bekannt ", sagte Ribeiro .
Im Labor jetzt , Ribeiro und Freiman testen die Wirkung in menschlichen Eierstockkrebszellen zu manipulieren TAF Expression und Funktion .