Eingrenzen der Suche nach Biomarkern von Resistenzen bei Kopf- und Halskrebspatienten

Forscher von Fox Chase Cancer Center präsentierten Daten auf der 49. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology , die die Entdeckung von Biomarkern , die zur Behandlung von Patienten mit Kopf- und Halskrebs , deren Tumoren wahrscheinlich nicht auf die Behandlung durch die gezielte Reaktion gezogen werden kann zeigt Therapie Cetuximab - ein Typ des monoklonalen Antikörpers . Die FDA genehmigte die Droge , in Kombination mit Strahlentherapie oder als Second-Line- Medikament nach Chemotherapie gescheitert war, im Jahr 2006. Im Jahr 2011 wurde das Medikament als First- Line-Behandlung von Metastasen , in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen.

" Zielgerichtete Therapien sollte optimal in Patienten, die für die Empfindlichkeit oder das Fehlen der Empfindlichkeit ausgewählt werden, verwendet werden , und wir haben nicht zu wissen, den Widerstand im Kopf- und Halskrebs gewesen wären ", sagt Barbara Burtness , MD, Leiter der Kopf-Hals- medizinische Onkologie am Fox Chase und Vorsitzender der Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) , ein National Cancer Institute - finanziertes Forscherteam , die Organisation und Durchführung von klinischen Studien.

Vor Cetuximab , Kopf-Hals- Krebs-Patienten " nur die Optionen waren herkömmliche Platin-basierten Chemotherapie und Bestrahlung , sagt Burtness . Aber da Tumoren bei verschiedenen Menschen unterschiedlich Biologien haben , nicht alle Patienten auf dieselbe Behandlung reagieren auf die gleiche Weise . Diejenigen, deren Tumoren nicht auf Cetuximab reagieren leiden Nebenwirkungen des Medikaments , ohne zu gewinnen Vorteile. Biomarker können helfen Anbieter entsprechen geeigneten Behandlungen für Krankheiten. Sie können darüber hinaus Einzug in Richtung Re- Sensibilisierung Tumoren auf die Behandlung mit Cetuximab .

Sie und Forscher aus der ECOG- Kopf-Hals- Ausschuss haben das Studium der Biologie der Cetuximab -resistente und nicht- resistenten Tumoren auf der Suche nach verräterischen molekulare Signaturen oder Biomarker , die darauf hinweisen, wenn eine Krankheit auf das Medikament reagieren. Die Forscher haben in zwei potentielle Biomarker auf Null gesetzt.

Cetuximab zielt auf den epidermalen Wachstumsfaktor -Rezeptor ( EGFR) in einer Krebszelle . Als EGFR aktiviert wird, sendet er Signale über die Zelle mit mehreren Wegen. Burtness und ihr Team vermutet, dass Anomalien in einem dieser Wege kann Cetuximab Widerstand angeschlossen werden. Ihre Suche nach verwandten Molekülen führte sie zu einem Protein namens PTEN und einem Gen namens PIK3CA . Sie nahmen an, dass Zellen, die entweder nicht exprimieren PTEN oder eine Mutation in der PIK3CA -Gen eher unempfänglich Cetuximab ist.

Um die Biomarker zu testen , nutzten sie Tumor Proben aus einer kleinen randomisierten Phase-III -Studie , die eine Chemotherapie mit Cetuximab allein bei Patienten mit Kopf-Hals- Krebs-Chemotherapie verglichen. Diese Studie zeigte, dass Cetuximab bessere Reaktionen bei Patienten mit metastasiertem / wiederkehrende Kopf- und Halskrebs , die eine Chemotherapie erhalten wurden . Eine anschließende größere europäische Studie namens EXTREME , zeigte, dass Cetuximab verliehen einen signifikanten Überlebensvorteil für diese Patienten . Diese Studien nicht feststellen, welche Patienten am ehesten auf das Medikament reagieren.

Burtness zuerst verwendet Tumorproben von Fox Chase Cancer Center , um Tools entwickelt , um zu zeigen , ob eine Testprobe hatte die Mutation oder fehlte PTEN zu entwickeln. Dann , sie und ihre Mitarbeiter analysierten 67 Proben für PTEN und haben 23 (34 Prozent) nicht das Protein exprimieren . Die Forscher untersuchten die PIK3CA Gen in 52 getrennte Proben und fanden Mutationen in zwei Proben ( vier Prozent). Wenn die Forscher zusammen gruppiert Proben, die entweder nicht zum Ausdruck bringen PTEN oder hatte die PIK3CA Mutation , haben sie nicht einen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben , verglichen mit dem Rest der Probenpopulation zu identifizieren.

Allerdings deuten die Analysen, dass für Patienten, die PTEN Ausdruck und es fehlte die PIK3CA Mutation erhöht Cetuximab progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben jeweils von mehr als einem Monat , im Vergleich zu Patienten ohne PTEN oder mit der Mutation .

Burtness sagt, dass diese Ergebnisse sind vielversprechend , aber sie sind noch zu früh . "Es ist eine kleine Probe , und deutlich mehr Arbeit auf größere Probenmengendurchgeführt werden ", sagt sie . " Aber wir denken, dass diese Kombination von Biomarkern - die Unterschrift des PTEN Verlust und / oder PIK3CA Mutation - könnte den Weg zu den Patienten, die resistent gegen Cetuximab sind zu zeigen. "

Eine kritische Biomarker kann auch helfen, die Forscher die Biologie von Tumoren, die nicht auf die Behandlung mit dem Medikament reagieren besser zu verstehen. Dieses Wissen kann auf die Verwendung von anderen Behandlungen , entweder neue oder bestehende , darauf erneut zu sensibilisieren einen Tumor Cetuximab .

"Wenn man ein Molekül, das gezielt werden kann , die zu Widerstand erzeugen scheint zu finden , wäre es sinnvoll, bei Cetuximab in Kombination mit etwas vorhanden, das die Anomalie in der chemischen Weg aussehen lassen ", sagt Burtness .