Biologen am Scripps Research Institute ( TSRI ) eine entscheidende Prozess, der die Entwicklung von Blutgefäßen reguliert entdeckt. Die Feststellung könnte zu neuen Behandlungsmethoden für Erkrankungen mit abnormen Wachstum von Blutgefäßen führen , einschließlich der gemeinsamen Erkrankungen wie diabetischer Retinopathie und Krebs.
"Im Wesentlichen haben wir gezeigt, wie wirkt das Protein SerRS als Bremse für Wachstum neuer Blutgefäße und Paaren mit dem wachstumsfördernde Transkriptionsfaktor c-Myc , um über die richtige Gefäßentwicklung zu bringen ", sagte TSRI Professor Xiang - Yang Lei . " Sie wirken wie das Yin und Yang der Transkriptionsregulation . "
Yang und ihre Kollegen berichteten die neuen Erkenntnisse in dieser Woche in der Fachzeitschrift eLife Biologie .
Multitasking Enzyme
SerRS ( seryl tRNA-Synthetase ) gehört zu einer Familie von Enzymen, die grundlegenden , entwicklungsgeschichtlich alten Rollen in der Protein -Maschinen der Zellen haben . Aber wie Yang und anderen Laboratorien in den letzten Jahren zu finden sind, einige dieser ProteinmacherEnzyme scheinen Zusatzfunktionen entwickelt haben.
SerRS insbesondere hat sich auf einem zweiten grundlegenden Rolle im Tierbiologie übernommen. Erkenntnisse aus anderen Laboratorien in 2004 und 2009 , vor allem aus genetischen Studien der Zebrafisch , zunächst darauf , ihr Engagement in der Gefäßentwicklung , auch bekannt als Angiogenese . Tiere mit Mutationen auf einen bestimmten Teil des SerRS Gen entwickelt anormale Blutgefäßsysteme, begleitet von überschüssige Niveaus des Schlüssels BlutgefäßwachstumsfaktorVEGFA . Die Folge war, dass SerRS irgendwie ist für die ordnungsgemäße Regulierung VEGFA benötigt.
In einem im Jahr 2012 veröffentlichten Bericht , Yang und ihr Labor analysiert den Teil des SerRS Protein, das seine Beteiligung an der Gefäßentwicklung zu vermitteln scheint . Sie fanden heraus, dass dieser Teil der SerRS einen speziellen Molekülreferenzfahrtoffenbar während der Entstehung von Wirbeltieren vor mehreren hundert Millionen Jahren erworben enthält . Die Referenzsequenzbewirkt, dass ein signifikanter Anteil SerRS Proteine vom Protein -Maschinen des Zytoplasma und in den Zellkern , wo SerRS führt seine Angiogenese -regulierende Funktion transportiert werden. " In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass SerRS die Regulierung der Gefäßentwicklung hängt von der Anwesenheit dieser Kernlokalisationssequenz ", sagte Yang .
Was blieb, war zu bestimmen , wie SerRS Proteine im Zellkern regulieren VEGFA . In der neuen Studie , sie und ihr Team die diese Frage beantworten.
A Delicate Balance of Power
Im Einklang mit Kern SerRS scheinbare Rolle bei der Unterdrückung VEGFA - Die Wissenschaftler , darunter der Hauptautor Yi Shi, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Yang -Labor , durch die Bestätigung , dass ein Zuschlag von Kern -Homing SerRS in menschlichen Zellen führt zu einem großen Sprung in VEGFA Produktion gestartet.
Shi, Yang und ihre Kollegen dann bestimmt , dass SerRS bindet an eine " Promotorregion " von DNA in der Nähe des Gens VEGFA - tatsächlich an derselben Stelle , wo der Transkriptionsfaktor c-Myc -Protein eine bekannte Treiber neuer Gefäßwachstum normalerweise bindet . Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass SerRS Wesentlichen konkurriert mit c-Myc für die Bindung an dieses Promotorregion .
Allerdings fanden sie, dass SerRS kann mehr als nur Ellenbogen c-Myc beiseite. Während c-Myc fördert VEGFA Transkription durch Zugabe von Acetylgruppen an den lokalen DNS-Struktur , indem er sie und macht das Gen einfacher, mit der Transkription Enzyme zu erreichen, muss SerRS den gegenteiligen Effekt : Es wird jener Acetylgruppen zu befreien , so dass die lokalen DNA schließt wieder auf. Auf diese Weise mehr als jeder andere , SerRS drückt die VEGFA Gen-Transkription , dass c-Myc ermöglicht .
Eine wichtige Erkenntnis war, dass SerRS erreicht dieses Deacetylierung von VEGFA DNA durch die Rekrutierung von einem Partner , der Deacetylase- Enzym SIRT2 - die noch nie zuvor auf die Angiogenese in Verbindung gebracht worden war. Um SIRT2 Rolle bestätigen , klopfte sie es in Zebrafisch und fand praktisch die gleiche Gefäßwucherung, die man sieht , wenn SerRS Nuklearreferenzfahrtfehlt.
" Klar, dass die Balance von Einflüssen zwischen SerRS und c-Myc auf VEGFA ist wichtig für die Gefäßentwicklung ", sagte Shi .
Antitumor- Strategien
Die neuen Erkenntnisse kann am Ende als am relevantesten Strategien Antitumor . SIRT2 wurde bereits als Tumor Suppressor und c -Myc wurde lange als tumorfördernde bekannt " Onkogen ". Eine starke Anregung der Studie ist , dass SerRS , als Partner von SIRT2 in Vereitelung des c-Myc- Angiogenese -Aktivität kann ein Tumor-Suppressor mit unerschlossenen therapeutische Potenzial.
Es kann auch in dieser Rolle breiter als bisher dargestellt funktionieren. "Es wird geschätzt, dass c-Myc reguliert 15 Prozent der menschlichen Gene , so ist es wichtig zu wissen, wo sonst SerRS lehnt seine Tätigkeit ", sagte Yang . "Das ist eine klare Richtung für die weitere Forschung . "