Umfangreiche Sequenzierung von DNA von Tausenden von Menschen in Finnland hat Dutzende von Mutationen, die Genfunktion zu zerstören und bei ungewöhnlich hohen Frequenzen gefunden, ausgegraben . Darunter befinden sich zwei Mutationen in einem Gen namens LPA , die eine Person das Risiko von reduzieren kann Herzkrankheit . Diese Ergebnisse sind eine spannende Proof- of-Concept für eine neue " Genotyp erste" Ansatz zur Identifizierung von seltenen genetischen Varianten im Zusammenhang mit, oder zum Schutz von , Krankheit , gefolgt von umfangreichen medizinischen Überprüfung der Träger . Die neue Studie von Forschern des Broad Institute , Massachusetts General Hospital (MGH ) , der Universität von Helsinki , und einem internationalen Team von Mitarbeitern wird in einem Papier online in PLoS Genetics veröffentlicht .
Die Forscher untersuchten exomes - die Teile des Genoms , die proteinkodierenden Gene entsprechen - von 3.000 Finnen und verglichen sie mit denen von 3000 nicht- finnischen Europäer. Sie identifizierten 83 -Gen - Varianten, die Deaktivierung mindestens doppelt so weit verbreitet in Finnen und ging auf diese Varianten in über 35.000 Finnen zu studieren. Jüngste Beispiele in Herzkrankheiten, HIV , Diabetes Typ 2 und Morbus Crohn haben gezeigt, daß solche Mutationen - als "loss -of-function " Mutationen bekannt - in einigen Fällen auch zum Schutz von anstatt Ursache , Erkrankungen und dadurch schlagen neue Wege in Therapeutika.
Genetiker haben bekannt, dass Mendelian , rezessive genetisch bedingte Krankheiten - wie Tay-Sachs- oder Mukoviszidose , die von einem einzigen , mutierte Gen verursacht werden - sind in isolierten Populationen wegen eines Phänomens bekannt häufiger " Engpässen ". Wenn eine kleine Population ist für Zehn isoliert, um Hunderte von Generationen , wird die genetische Vielfalt der Bevölkerung beschränkt , und gelegentliche seltene genetische Variationen zufällig viel häufiger geworden . Während dies sofern die Quelle der einzigartigen seltenen Krankheitsbildern in isolierten Populationen gesehen erkannt wurde, dieses Papier zeigt, dass die gleichen Prinzipien können dazu beitragen Forscher identifizieren seltenen , Verlust -of-function -Varianten in genomweiten Assoziationsstudien zu diesen isolierten Populationen .
In der aktuellen Studie , wählten die Forscher moderne Finnen zu studieren - eine Bevölkerung , die von einem gut dokumentierten Engpass, der vor rund 4000 Jahren stattgefunden abstammen. Vergleicht man die Finnen mit ihren nicht- finnischen europäischen Kollegen gaben die Forscher stark, empirische Daten .
Die LPA -Gen kodiert Lipoprotein ( a) , eine Art von Lipoprotein, im Jahre 1963 identifiziert und ein bekannter Risikofaktor für Herzerkrankungen. Die in dieser Studie beschriebenen Varianten verringerte Mengen an LPA Genexpression verursacht geringere Lipoprotein ( a) im Blut. Das Forscherteam untersuchte finnische medizinische Aufzeichnungen und festgestellt, dass die Verlust -of-function -Varianten wurden nicht mit anderen gesundheitlichen Problemen verbunden , so blockieren LPA Ausdruck eine potenziell spannende therapeutischen Ansatz . Die Verfügbarkeit der zentralen medizinischen Aufzeichnungen in Finnland konnten die Forscher das Paradigma der medizinischen Genetik zu einem " Genotyp First" -Ansatz zu verlagern.
" Dieser neue Ansatz könnte erheblich verändern , wie Forscher analysieren seltenen Varianten für komplexe Krankheiten . Es gibt uns einen Einblick in die genetischen Analyse komplexer Erkrankungen , die wir vorher nicht hatten ", sagte Co - Senior-Autor Mark Daly, Co- Direktor des Programms in der Medizintechnik und Populationsgenetik am Broad Institute und Leiter der Analytik und Translational Genetics Unit für das Zentrum für Menschen Genforschung am MGH . "Durch die Kombination der Informationen aus detaillierten Patientenakten mit dem in den Genomen von einem Engpass Bevölkerung enthaltenen Informationen , die wir aufdecken seltenen Varianten, die zu komplexen Krankheiten beitragen . "
Herz-Krankheit ist eine führende Todesursache weltweit . Die Weltgesundheitsorganisation berichtet, dass Herz-Kreislauf war für 30 Prozent aller Todesfälle weltweit , oder 17,3 Millionen Menschen im Jahr 2008 Therapeutics in der Lage, dieses Risiko gezielt anzusprechen , indem sie auf LPA könnte eine globale Auswirkungen auf die medizinische Ergebnisse haben verantwortlich.
Diese Arbeit weist auf die Möglichkeiten für die Verwendung von seltenen Variante Analyse in isolierten Populationen , um komplexe Krankheiten , ein Ansatz, der bisher weitgehend auf Mendelschen Merkmalen beschränkt hatte zu studieren. Der Ansatz kann nun auf andere komplexe Krankheiten, die viele beitragende genetische Faktoren angewendet werden.
"Wir haben die Wirksamkeit dieses Ansatzes durch die Identifizierung seltener , Verlust -of-function -Varianten mit vielversprechende therapeutische Potenzial für die Behandlung von Herzerkrankungen dargestellt , aber diese Arbeit stellt auch eine reproduzierbare Vorgehensweise , die verwendet werden , um das Verständnis der anderen komplexen erhöhen Krankheiten als auch ", sagte Co- Senior-Autor Aarno Palotie ( Broad Institute , Massachusetts General Hospital der Harvard Medical School , Institut für Molekulare Medizin Finnland FIMM , Universität Helsinki) .