Seit seinem Wahrzeichen Entdeckung im Jahre 1922 , hat Insulin die Gesundheit verbessert und erweitert das Leben von mehr als 500 Millionen Menschen weltweit mit Diabetes mellitus. Doch die Frage, wie diese Schlüsselhormon bindet an seinen Zielzellen in Organe des Körpers hat eine dauerhafte wissenschaftliche Rätsel gestellt . Ein globales Team von Forschern aus Cleveland , Australien, Chicago , Indien und Oregon hat eine Entdeckung über Insulin und seine Struktur, die Gestaltung neuer Insulin- Produkte, die eine bessere Arbeit der Regulierung des Stoffwechsels von Patienten mit Diabetes zu tun ermöglicht verspricht gemacht .
Die Wissenschaftler um Michael A. Weiss , MD, PhD ( Case Western Reserve School of Medicine, Cleveland ) und Michael C. Lawrence , PhD (Walter und Eliza Hall- Institut und der Universität Melbourne, Australien ) als Co-Leader , entschlüsselt , wie die Insulinmolekül nutzt eine " schützende Scharnier ", um ihre primäre Bindungsstelle innerhalb des Insulinrezeptors zu engagieren. Die Ergebnisse der interdisziplinären Forschung des Teams erschien die erste Woche im August in einem Online- Ausgabe von PNAS ( Proceedings of the National Academy of Sciences ) . Die Lösung dieses Problems erforderliche Integration der synthetischen, biochemische, biologische , spektroskopische und kristallographische Ansätze .
" Wir entdeckten einen wesentlichen Mechanismus, wie Insulin bindet an Zielzellen und damit löst ein außerordentliches Kaskade von biologischen Signalen ", sagte Weiss , Vorsitzender der Abteilung für Biochemie und Distinguished Research Professor an der Case Western Reserve School of Medicine. " Solche molekularen Signal , von zentraler Bedeutung , wie wir nutzen und zu speichern Kraftstoffe aus unserer Mahlzeiten abgeleitet hat sich die internationale wissenschaftliche Studie seit der Wahrzeichen 1969 Aufklärung der Speicherstruktur des Insulins von dem verstorbenen Nobelpreisträger Dorothy C. Hodgkin in England angezogen. "
In dieser Untersuchung , Weiss , Lawrence und ihre Kollegen entdeckten eine Schutzscharnierinnerhalb Insulin, wenn es geschlossen ist , wird sichergestellt, dass das Hormon sicher verbleibt in einer Speicherform , bis es angebracht, zu öffnen ist - eine Strukturumwandlung , die Ankopplung an den Oberflächen der Zielzellen erlaubt der Muskel, Leber , Fett und anderen Geweben. Solche Docking ist der erste Schritt in der metabolischen Signalisierung , die beispielsweise ermöglicht, dass die Zielzellen in Glukose (der Zuckerbaustein ) zu nehmen und dadurch eine Ansammlung von Glucose im Blut ( Hyperglykämie ), eine Kardinal Merkmal vermieden Diabetes mellitus.
Investigators deckt die Schutz Scharnier durch Beobachtung der komplizierte strukturelle Merkmale wie in Kristallstrukturen in dessen Bausteine ein einzelnes Molekül der Insulin an Fragmente der Insulin Rezeptor gebunden visualisiert. Frühere Studien , einschließlich der klassischen kristallographischen Studien von Insulin Struktur Pionier Hodgkin , konzentrieren sich auf Gruppen von sechs Insulinmolekülen ( Hexamer ) in Abwesenheit des Rezeptors. Diese geschlossene Form von Insulin ist relevant , wie es in dem Körper gelagert oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt wird . Die Hexamere enthält drei Paaren ( Dimere ) von Insulin -Moleküle . Jedes Dimer enthält einen Kreuzungspunkt von acht aromatische Ringe , vier von jeder Insulinmolekül . ( Aromatische Ringe sind geschlossene Ring von Kohlenstoffatomen in dem Molekül gebildeten Strukturen . ) In den neuen Bildern der offenen und aktiven Form des Hormons , diese aromatischen Ringe Andocken in Taschen des zellulären Rezeptors. Insulin öffnet damit ein Scharnier seiner funktionalen Oberfläche freizulegen .
"Wir glauben, dass die geschlossene Form von Insulin entwickelt, um die effiziente Produktion und sichere Lagerung in der Bauchspeicheldrüse zu ermöglichen ", sagte Weiss. " Doch Variantenformen von Insulin in diesem Zustand stabilisiert haben keine biologische Aktivität . "
Wie man diese Entdeckung zu übersetzen , um sicherer und wirksamer Insulinprodukte für Patienten zu machen - Diese bahnbrechenden Erkenntnisse haben die Ermittler in die nächste Phase der Forschung geführt. Das ultimative Ziel ist es, neue molekulare Formen von Insulin , die sicherstellen, dass die Schutz Scharnier innerhalb des Insulin öffnet sich nur , wenn es sein sollte zu entwickeln. Mögliche Versionen neuer, wirksamer Insulin- Modalitäten sind beeindruckend: extrem schnell wirkendem Insulin -Formulierungen für " intelligente Pumpen ", ein strategisches Ziel der National Institutes of Health und der Juvenile Diabetes Research Foundation ( JDRF ); ultra- stabilen Modi von Insulin , die Patienten in den Entwicklungsländern mit begrenztem Zugang zu Kühl profitieren würden ; und sogar "smart" Insulinmoleküle selbst, die Arbeit zu stoppen, wenn die Konzentration von Glukose im Blut geht unter dem Normalwert . Verbesserungen bei der Insulin Sicherheit und Wirksamkeit versprechen , um das Risiko von langfristigen gesundheitlichen Folgen von Diabetes wie Nierenversagen , Erblindung und Amputationen zu reduzieren.
"Wir haben eine reale Problem, das Teil einer mehr als 40-jährigen Exploration , wie Insulin im Körper gebildet hat angesprochen , wie es in den Fach Beta- Zellen der Bauchspeicheldrüse Falten , bis es betriebsbereit ist , wie es an einen Rezeptor in der Zelle und wie Insulin abgebaut bindet ", so Weiss. " Vielversprechende neue molekulare Designs für Insulin werden noch untersucht an der Case Western Reserve und auf der ganzen Welt , die alle Aspekte der Insulinstruktur, einschließlich der Optimierung des Schutz Scharnier anzugehen. "
Charakterisierung des Insulinmoleküls hat jahrzehntelanger Forschung aufgenommen und dauert bis heute an : Erstens wollten die Forscher verstehen, welche Insulin aus, wenn es in der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse gespeichert wird. Zweitens müssen sie zeigen, was Insulin aussieht, wenn sie an die Insulin -akzeptiere Rezeptor auf der Zelle gebunden ist . Drittens soll es zu illustrieren, wie der Rezeptor ändert seine Form in Antwort auf die Insulinbindung , um ein Signal an die Zelle zu übertragen.
" Erhebliche Fortschritte in Richtung des zweiten Meilenstein wurde durch die vorliegende internationale kollaborative Team gemacht worden ", sagte Weiss. "Es ist außerordentlich selten , und es ist ein Privileg , Teil eines solchen Teams zu sein. Wir haben nun noch schärfere Bilder , und zum ersten Mal , können wir den Teil des Insulinmoleküls , dass ändert sich seine Form zu visualisieren und so suchen verschiedene als in der Wahrzeichen Hodgkin Struktur 1969 "
Weltmarktführer im Insulinmolekül Forschung und Entwicklung Insulin auf die Untersuchung , die die InsulinschutzScharnier Entdeckung zum Tragen gebracht mitgewirkt : Michael C. Lawrence , PhD, Associate Professor in der Abteilung für Strukturbiologie , der Walter und Eliza Hall- Institut für medizinische Forschung, Universität Melbourne, Parkville , Australien ; Virander S. Chauhan , PhD, Direktor des Internationalen Zentrums für Genetik und Bioverfahrenstechnik , Aruna Asaf Ali Marg , New Delhi, Indien ; und Donald F. Steiner , MD, Professor für Biochemie und Molekulare Biophysik , Department of Medicine , University of Chicago, Chicago.