multiple Sklerose Typ -1-Diabetes und Lupus haben eines gemeinsam : Sie alle sind Autoimmunerkrankungen , bei denen die Immunzellen nicht mehr zwischen Freund und Feind zu unterscheiden und damit die körpereigene Gewebe angreifen. Hier spielt die Immunoproteasom , die das Immunsystem mit Informationen über Prozesse in der Zelle liefert , eine zentrale Rolle.
Mit einem neuartigen Wirkmechanismus haben Chemiker an der Technischen Universität München (TUM) nun eine Art und Weise , um seine Funktionalität zu hemmen und damit den Grundstein für mögliche Optimierungen bestehender Medikamente legen .
Die Funktionen des Immunsystems als Polizei des Körpers , vor Eindringlingen wie Bakterien und Viren zu schützen. Allerdings , um festzustellen , was in der Zelle passiert es erfordert Informationen über die ausländischen Invasoren . Diese Aufgabe wird von sogenannten Immunoproteasomen angenommen . Dies sind zylindrische Proteinkomplexe, die Festlegung von Proteinstrukturen der Eindringlinge brechen in Fragmente , die vom Abwehrsystem verwendet werden kann.
" In Autoimmunerkrankungen wie Rheuma , Diabetes Typ 1 oder Multiple Sklerose oder schweren Entzündungen, eine deutlich erhöhte Immunoproteasom Konzentration in den Zellen gemessen werden ", erklärt Prof. Michael Groll an der TUM Abteilung Biochemie . " Die Deaktivierung dieser Degradationsmaschinerie drückt die Regeneration von Immunsignalmoleküle, die wiederum verhindert, dass eine überschießenden Immunreaktion . "
Dezent, aber signifikante Unterschiede
Seit einiger Zeit haben Wissenschaftler auf der Suche nach neuen Wirkstoffen, die Immunoproteasomen gezielt blockieren , ohne Hemmung der konstitutiven Proteasomen auch in Zellen vorhanden gewesen . Konstitutive Proteasomen brechen defekt oder nicht mehr benötigt Proteine und sind somit für die Zellrecyclingverantwortlich. Insbesondere Zelltod auftritt, wenn sowohl die konstitutive Proteasomen und die Immunoproteasomen inaktiviert .
Anfang 2012 das Forschungsteam von Groll geführt erfüllt die Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer Wirkstoffe : Sie lösen die Kristallstruktur des Immunoproteasom , so dass sie die feine, aber signifikante Unterschiede zwischen den sonst nahezu identische Strukturen zu erkennen.
Sonderwirkungs
Der potenzielle Medikament, das die Forscher entwickelt basiert auf der epoxyketon ONX 0914 , einer Immunoproteasom Inhibitor, der in klinischen Studien beruht. Die Forscher ersetzt die epoxyketon mit sulfonyflouride Gruppe und veränderte seine Positionierung auf dem Inhibitor . Das Ergebnis war eine neue Verbindung, die selektiv die Immunoproteasom ohne Einfluss auf die konstitutive Proteasom .
Erstautor Christian Dubiella erklärt, was das entdeckte Mechanismus so besonders : "Normalerweise Inhibitoren verstopfen das aktive Zentrum des Enzyms und damit seine Funktionalität zu deaktivieren Die Substanz von uns synthetisierten jedoch wird an sein Ziel , was das aktive Zentrum , um sich selbst zu zerstören . , und dann wird nach dem erfolgreichen Inaktivierung gelöst . " Vor allem die Einsichten in die atomare Mechanismen, die mit Hilfe der Röntgenstrukturanalysedie Tür öffnen , um die kundenspezifische Entwicklung von immunoprotease Inhibitoren entdeckt wurden . Dies könnte den Weg für eine zukünftige Generation von Medikamenten zu ebnen.
Über das Projekt
Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Stephan Sieber am Institut für Organische Chemie II und Prof. Achim Krüger vom Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung an der TUM führte , sowie Prof. Robert Liskamp an der Universität durchgeführt Glasgow. Die Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 1035 / A2 finanziert