Forscher an der Penn Medizin haben entdeckt , dass die Tumor Suppressor-Gen folliculin ( FLCN ) ist wesentlich für normale Lungenfunktion bei Patienten mit der seltenen Krankheit Birt - Hogg - Dube ( BHD) Syndrom, eine genetische Erkrankung, die die Lunge, Haut und Nieren betroffen . Folliculin Abwesenheit oder mutierten Zustand einen Dominoeffekt , die verschlechterte Lungen Integrität und einer Beeinträchtigung der Lungenfunktion führt , wie in ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe von Cell Reports berichtet .
" Wir haben festgestellt , dass ohne die normalen FLCN Alveolarepithelzellen (AEC) in dieser Patienten Lunge begann zu sterben , was zu Löchern in der Lunge , die als eine wachsende Zahl von Zellen wachsen verschwinden. Diese Löcher können mit Luft und Platzen voll werden, was die Lunge zusammenbrechen ", sagt Vera Krymskaya , PhD, MBA , Associate Professor für Medizin an der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania, und Forscher auf dem Airway Biologie Initiative der Abteilung für Lungen , Allergie-und Critical Care .
Zwischen 80 und 100 Prozent der Patienten mit BHD wird mehrere Löcher entwickeln oder Zysten in der Lunge.
Gesunden menschlichen Lungenbläschen , die Anschlußenden der Atemwege Baum , werden mit Typ I und Typ II Alveolarepithelzellen ( AECS) , einem nachwachsenden Bevölkerung von Vorläufern in diesen distalen Lufträume ausgekleidet. AECs sind dafür bekannt, pulmonale alveoläre Homöostase durch die Regelung der Gasaustausch und Flüssigkeitstransport in der Lunge zu erhalten.
Frühere Studien haben gezeigt , dass es möglicherweise einige Sprechen zwischen FLCN und dem HauptenergiesensorAMP -aktivierte Proteinkinase ( AMPK ) sein . AMPK hält epithelialen Zell-Zell- Wechselwirkungen und ist essentiell für das Überleben der Zellen Epithelzellen . Es ist durch LKB1 , Tumorsuppressor -Gen mit 30 Prozent der Fälle von Lungenkrebs assoziiert geregelt. E-Cadherin , der " Reißverschluss " Molekül, das Epithelzellen verbindet , lenkt LKB1 an Kreuzungen Zelle und deren Verlust beeinträchtigt LKB1 AMPK -vermittelte Aktivierung. Dies impliziert, daß ein Verlust oder eine Mutation in FLCN kann eine Reaktion, die AMPK -Aktivierung, Epithelzelle beeinträchtigen können , um die Interaktion und die Struktur der Zelle auslösen , und als ein Ergebnis , Zelltod fördert .
Penn Forscher, die diese Hypothese zu , um zu bestimmen , wie und warum dies der Fall zu untersuchen.
Krymskaya und ihr Team untersucht sowohl gelöscht FLCN in Mauslunge Typ II Alveolarepithelzellen und mutiert FLCN , die normale Funktion bei Mensch und Maus mit BHD epithelialen Zellsystemenfehlte , und verglichen sie mit normalen menschlichen und Maus- Kontrollzellen.
Die Kontrollzellen zeigten normale epitheliale Struktur, während die mutierten FLCN Zellen zeigten unregelmäßig und unterbrochen Lungenzellstruktur . Darüber hinaus sind die BHD Lungen zeigten sehr wenig FLCN in den Typ-II- alveolaren Epithelzellen.
Weiter , um die Rolle von FLCN in der Lunge zu bewerten, isoliert das Team die alveolaren Epithelzellen aus den Mäusen mit FLCN und gelöscht , die das Gen in vitro , um den verringerten Zelle zu Zelle -Wechselwirkungen und erhöhte zelluläre Permeabilität zeigen . Sie untersuchten auch Aktivität des AMPK in diesen Zellen und sah, dass Zellen ohne FLCN sterben , so dass es nicht ordnungsgemäße Aktivierung von AMPK .
FLCN -defizienten Mäusen wurden auch Doxycyclin Ergänzung gegeben, bedingt löschen FLCN speziell in Alveolarepithelzellen Typ II-Zellen sowohl während der Embryonalentwicklung und Erwachsene. Neugeborene erlebt entwicklungsbedingten Veränderungen von FLCN Löschen in der Lunge Epithel induziert. Im Laufe der Zeit verwandelte sich in diese Veränderungen ähnelten Lungenaufblähung Wie alveoläre Erweiterung und einem Rückgang der Lungenelastizität und Lungenfunktion .
Ferner sind die Penn Forscher der Erste, der den Mechanismus, durch den FLCN beginnt der Domino-Effekt für eine normale Lungenfunktion notwendig demonstrieren. Untersuchung von Zellen mit FLCN Mutationen zeigt, dass FLCN herunterreguliert E-Cadherin und LKB1 , die AMPK-Aktivität steuert . FLCN hält auch alveolaren Oberflächenspannung verhindert, dass die Lunge vor dem Zusammenbruch , wie in BHD Krankheit gesehen . Ohne dies die Lungenveränderungen mit BHD und andere gemeinsame und seltene Lungenerkrankungen assoziiert beginnen zu erscheinen : die abnorme Erweiterung Lufträume unter ihnen.
Das Team dann zeigte, dass in der Tat ist AMPK für Epithelzellen Überleben notwendig . Wichtig ist, dass mit Hilfe der Maus BHD Modell , zeigen Forscher positive Wirkung von pharmakologischen Aktivator der AMPK AICAR , einer AMPK Stimulator , auf die Lungenfunktion .
" AMPK ist die Stoffwechselregulatorder Alveolarepithelzellen ", sagt Krymskaya . " Vielleicht können wir Zelltod umkehren , wenn wir einen Weg finden, AMPK therapeutisch bei Patienten mit nicht optimalen oder mutierte FLCN aktivieren können zu finden. "